W końcu XVI w. sobór św. Mikołaja był już poważnie zniszczony i z polecenia Borysa Godunowa został rozebrany. Na jego miejscu wzniesiono nowy sobór, pod tym samym wezwaniem, z trzema bocznymi ołtarzami Trzech Świętych Hierarchów, św. Sergiusza z Radoneża i Narodzenia Pańskiego. W 1610 sobór został zniszczony przez wojska polskie. Po zakończeniu Wielkiej Smuty car Michał I polecił odnowić obiekt i poświęcić go ponownie, zmieniając patrona na Trójcę Świętą, której wspomnienie przypadało w dniu podpisania pokoju w Polanowie. W 1654 car z rodziną, w towarzystwie patriarchy moskiewskiego i całej Rusi Nikona, osobiście odwiedził świątynię. Dla upamiętnienia tego wydarzenia dwadzieścia lat później władca przekazał fundusze na budowę nowego murowanego soboru, wzniesionego w latach 1674–1676.
W 1773 sobór został rozbudowany o ołtarz boczny Iwerskiej Ikony Matki Bożej, której przypisywano ocalenie Wiaźmy przed zarazą. Jego fundatorem był kupiec Awksientij Fatow, zaś kopię ikony sprowadzili do świątyń w 1765 bracia Kałasznikow, również zajmujący się handlem.