Działalność naukowa Brał udział w pracach nad klasyfikacją zaburzeń psychicznych DSM-II, która ukazała się w 1968 roku. W 1973 roku przyczynił się do usunięcia homoseksualizmu z tej klasyfikacji. W 1974 roku Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne powołało go na stanowisko przewodniczącego Zespołu Zadaniowego mającego opracować DSM-III. W 1978 roku stworzył badawcze kryteria diagnostyczne. Wydanie w 1980 roku opracowanej pod jego przewodnictwem klasyfikacji DSM-III formalnie zakończyło dominację psychoanalizy w amerykańskiej psychiatrii i zrewolucjonizowało diagnostykę psychiatryczną, a jemu samemu zapewniło miejsce w historii jako jednemu z najbardziej wpływowych psychiatrów XX wieku. W 1983 roku został przewodniczącym Grupy Roboczej, która opracowała DSM-III-R. Uczestniczył również w pracach nad DSM-IV. Krytykował on proces powstawania DSM-5 za brak transparentności.

Spitzer był autorem około 300 artykułów naukowych. Do opracowanych przez niego powszechnie stosowanych narzędzi diagnostycznych należą m.in.