W 1867 Cremona został wykładowcą na Uniwersytecie Politechnicznym w Mediolanie. W 1872 r. otrzymał tytuł profesora, w tym samym też roku opublikował pracę przedstawiającą graficzną metodę wyznaczania sił w elementach kratownic, od jego nazwiska nazywaną Metodą Cremony.
W 1873 matematykowi zaproponowano urząd sekretarza generalnego włoskiego rządu, co miało być nagrodą za jego patriotyzm. Ze względu na prowadzone wówczas badania, Cremona jednak odmówił. Zamiast tego 9 października 1873 na mocy królewskiego dekretu udał się do Rzymu, gdzie objął stanowisko dyrektora nowo utworzonej Politechnicznej Szkoły Ekonomii. Szybko zorientował się, że nowe obowiązki również stoją na przeszkodzie w dalszym rozwoju matematycznych badań.
W 1877 rozpoczął pracę na Uniwersytecie Rzymskim. Niebawem porzucił jednak badania w zakresie matematyki i rozpoczął karierę polityczną W marcu 1879 został powołany na senatora. Później był Ministrem Edukacji Publicznej, a następnie wiceprezydentem Senatu. W 1902 odznaczony został Pour le Mérite za Naukę i Sztukę.