W lipcu 2009 roku ogłosił zamiar ubiegania się o mandat kongresowy, rzucając wyzwanie wieloletniemu demokratycznemu kongresmenowi Dave’owi Obeyowi. Po rezygnacji Obeya z ubiegania się o reelekcję Duffy zwyciężył w wyborach w 2010 roku, pokonując demokratyczną kandydatkę Julie Lassę. Mandat kongresowy odnawiał czterokrotnie, w latach 2012, 2014, 2016 oraz 2018. We wrześniu 2019 roku złożył rezygnację z funkcji federalnej, motywując decyzję poważnymi komplikacjami zdrowotnymi nowo narodzonej córki.
Po odejściu z Kongresu podjął działalność w sektorze prywatnym, współpracując z firmą lobbingowo-doradczą BGR Group, a od 2023 roku był współprowadzącym program The Bottom Line na antenie Fox Business Network, wspólnie z Dagen McDowell.
18 listopada 2024 roku prezydent elekt Donald Trump ogłosił zamiar nominowania Duffy’ego na stanowisko Sekretarza Transportu Stanów Zjednoczonych. Nominacja została zatwierdzona przez Senat Stanów Zjednoczonych 28 stycznia 2025 roku, a tego samego dnia Duffy został zaprzysiężony.