Przez kilka lat zajmował się rolą i robił nieduże interesy, które jednak kończyły się niepowodzeniem. Z tego powodu musiał podejmować pracę u swoich młodszych braci. Pomimo że był demokratą, wsparł Lincolna po jego zwycięstwie i na apel prezydenta postanowił powrócić do czynnej służby wojskowej. Dzięki wstawiennictwu kongresmena Elihu Washburne’a u gubernatora Illinois Richarda Yatesa Grant został mianowany dowódcą oddziału, mającego stacjonować w Missouri. W lecie 1861 roku został jednogłośnie mianowany generałem brygady. W lutym 1862 roku podległe mu siły rzeczne zdobyły Fort Henry, a Grant z wojskami zmusił do kapitulacji Fort Donelson, wchodząc tym samym do pierwszego szeregu dowódców Unii. Jego żądanie bezwarunkowej kapitulacji fortu przyniosło mu przydomek „Bezwarunkowa kapitulacja” (ang. Unconditional Surrender, zbieżny z jego inicjałami U.S.). Prezydent Lincoln promował następnie Granta na stopień generała majora. Bitwa pod Shiloh w kwietniu tego samego roku była jednym z najkrwawszych starć tej wojny. Grantowi nie powiodło się tak dobrze, jak poprzednio i na przełomie 1862/63 pojawiły się żądania jego dymisji. Prezydent Lincoln odpowiedział wtedy: Nie mogę wyrzucić tego człowieka – on walczy. Latem 1863 roku Grant zwyciężył w bataliach pod Memphis, Vicksburg oraz Port Hudson.