W 1798 Denon wziął udział, na osobiste zaproszenie Napoleona, w jego wyprawie do Egiptu jako przedstawiciel Komisji Sztuk i Nauk przy sztabie wojsk francuskich. Po zdobyciu Kairu został członkiem świeżo założonego Instytutu Egipskiego (Institut d’Egypte). Był jednym z najaktywniejszych członków Komisji. Dokonał pierwszego naukowego rozpoznania nekropolii w Gizie, zbadał komorę królewską w piramidzie Cheopsa i opisał głowę sfinksa. Następnie przydzielony został do korpusu generała Desaixa, który wyruszył za wojskami Murada, wodza mameluków, do Górnego Egiptu. W trakcie wyprawy Denon prowadził wykopaliska na nekropoli w Sakkarze. Odwiedził Luksor, Denderę, Karnak, Dolinę Królów, Edfu, Elefantynę i dotarł do Asuanu. Prowadził dokładne notatki i szkicował, co tylko mógł. Często uciekał z asystującymi mu żołnierzami spod kul i szabel Beduinów i mameluków.
W tym samym czasie w Egipcie odkryto „kamień z Rosetty”, dzięki któremu Jean-François Champollion w 1822 rozszyfrował egipskie hieroglify.