Po obaleniu dyktatury Saddama Husajna Po obaleniu rządów Saddama Husajna Ali as-Sistani stał się jednym z najbardziej wpływowych działaczy publicznych w Iraku. Rzadko wypowiadał się na tematy bieżącej polityki, odmówił spotkania się z urzędnikami amerykańskimi, w tym z cywilnym administratorem Iraku Paulem Bremerem. Domagał się, by nowa konstytucja Iraku została opracowana przez wybrane w wolnych wyborach zgromadzenie narodowe. Uznając Amerykanów za najeźdźców, as-Sistani nie wzywał do walki zbrojnej z nimi.
As-Sistani nie opowiadał się za oddaniem władzy w ręce szyickiego duchowieństwa na wzór irański, ale za przyjęciem etyki islamskiej jako podstawy i ram całego życia politycznego Iraku - kraju zamieszkanego w większości przez muzułmanów. Jest demokratą i uważa ustrój demokratyczny za korzystny dla szyitów irackich. Przed pierwszymi wyborami parlamentarnymi po obaleniu Saddama Husajna wzywał irackich szyitów do udziału w głosowaniu, twierdząc, że jest to obowiązek religijny. Z jego inspiracji powstała koalicja szyickich partii - Zjednoczony Sojusz Iracki. As-Sistani nie brał bezpośredniego udziału w kampanii wyborczej, formułując jedynie ogólne rady i wskazówki, zezwalał natomiast swoim pracownikom wypowiadać się w swoim imieniu.