Zajmował się w szczególności zakupem przez szwajcarskie przedsiębiorstwo Nestlé filii koncernu Pfizer o wartości ponad 9 miliardów euro.
W latach 2012–2014 pełnił funkcję zastępcy sekretarza generalnego Pałacu Elizejskiego w administracji prezydenta François Hollande’a. 26 sierpnia 2014 objął stanowisko ministra gospodarki, przemysłu i cyfryzacji w rządzie Manuela Vallsa, zastępując Arnauda Montebourga. W trakcie urzędowania popadł w spory z działaczami związków zawodowych. Jednocześnie zyskał osobistą popularność, zaczął być uwzględniany w sondażach przeprowadzanych na potrzeby wyborów prezydenckich w 2017. W kwietniu 2016 założył własny ruch polityczny pod nazwą En Marche!, pozycjonując go jako ugrupowanie niebędące ani lewicą, ani prawicą. Jego polityczne zaangażowanie zostało w lipcu tegoż roku publicznie skrytykowane przez prezydenta. 30 sierpnia Emmanuel Macron odszedł z urzędu ministra.
Wybory i prezydentura Wraz z odejściem z rządu zadeklarował start w wyborach prezydenckich w 2017 jako kandydat niezależny, odmawiając udziału w prawyborach zorganizowanych przez socjalistów, w których ostatecznie zwyciężył Benoît Hamon.