Tymczasem pojawiło się nowe niebezpieczeństwo. Po papieżu Pawle II nastał 25 sierpnia 1471 roku kardynał Francesco della Rovere z Savony, który przyjął imię Sykstusa IV. Wawrzyniec wiele sobie obiecywał po tym pontyfikacie i dlatego 23 września udał się w towarzystwie pięciu notabli do Rzymu. Przyjęty został serdecznie, ale nie zrozumiał, że nowy papież mu nie ufa. Pontyfik wspierał członków własnej rodziny. Klan Rovere zyskał nawet poparcie księcia Mediolanu, któremu papież przyobiecał rzekomo koronę Italii. W otoczeniu biskupa Rzymu coraz częściej pojawiali się niechętni Medyceuszom przedstawiciele florenckiego rodu Pazzich. W tej sytuacji 2 listopada 1474 roku Florencja podpisała z Wenecją i Mediolanem układ o utworzeniu tzw. „ligi defensywnej”. Papiestwo odpowiedziało na to zawarciem przymierza z Ferrarą i zerwaniem – w czerwcu 1476 roku – „układu ałunowego” z Medyceuszami, przekazując eksploatację złóż spółce Pazzich na okres 10 lat. W tym samym roku zamordowany został przez własnych dworzan najsilniejszy sprzymierzeniec Wawrzyńca, Galeazzo Sforza.