Od 1999 wybierana na deputowaną do landtagu Saary. W 2003 została wiceprzewodniczącą CDU w tym kraju związkowym, a w 2011 objęła kierownictwo partii w Saarze. W 2000 po raz pierwszy weszła w skład rządu krajowego jako minister spraw wewnętrznych i sportu. W 2004 powierzono jej dodatkowo nadzór nad sprawami rodziny i kobiet. W 2007 przeszła na stanowisko ministra edukacji, rodziny, kobiet i kultury, a w 2009 została ministrem pracy, rodziny, spraw społecznych i sportu. Od 2011 do 2012 była ministrem sprawiedliwości. W międzyczasie (w sierpniu 2011) została premierem Saary, zastępując Petera Müllera. Stanowisko to utrzymała po wyborach regionalnych w marcu 2012, zawiązując tzw. wielką koalicję z Socjaldemokratyczną Partią Niemiec. Koalicję tę odnowiła po kolejnych zwycięskich dla CDU wyborach w 2017.
W lutym 2018 Angela Merkel wysunęła jej kandydaturę na funkcję nowego sekretarza generalnego CDU; w mediach decyzję tę skomentowano jako wskazanie swojego potencjalnego następcy przez urzędującą kanclerz. Annegret Kramp-Karrenbauer nowe stanowisko objęła w tym samym miesiącu, rezygnując w związku z tym z urzędu premiera Saary.