9 sierpnia 1910 roku wyruszył z Kristiansand na "Framie" wraz z liczącą 19 osób załogą. 13 stycznia 1911 roku ekspedycja dotarła do Zatoki Wielorybiej na Antarktydzie. 14 lutego, po opuszczeniu statku przez 9 osób pozostających na zimę na Antarktydzie, Nilsen skierował się wraz z pozostałą częścią załogi w kierunku Buenos Aires, gdzie miał uzupełnić zapasy. Po wykonaniu tego zadania rozpoczął kilkumiesięczny rejs po Oceanie Południowym, podczas którego wspólnie z Aleksandrem Kuczinem przeprowadził badania oceanograficzne.
W styczniu 1912 roku powrócił wraz ze statkiem "Fram" na Antarktydę, gdzie zabrał na pokład pozostawionych tam rok wcześniej uczestników wyprawy. Było wśród nich pięciu zdobywców bieguna południowego: Amundsen, Oscar Wisting, Sverre Hassel, Helmer Hanssen i Olav Bjaaland. Wspólnie z pozostałymi uczestnikami ekspedycji Nilsen dotarł do Hobart na Tasmanii, po czym skierował się do Buenos Aires. Miał tam nadzorować przygotowania "Frama" do wypłynięcia w kierunku bieguna północnego. Amundsen ostatecznie odwołał jednak projektowaną przez siebie wyprawę na północ, więc w grudniu 1912 roku Nilsen powrócił do Norwegii.