W czerwcu 406 p.n.e. wyruszył z całą flotą w kierunku Hellespontu. Po drodze zajmował warownie Ateńczyków. Najpierw zajął Delfinion na wyspie Chios, potem Teos na wybrzeżu Jonii. Flota ateńska stacjonująca na Samos pod wodzą Konona, nie wypłynęła z portu przeciwko przeważającym siłom Kallikratidasa. Dlatego popłynął w stronę wyspy Lesbos. Zdobył tam dzięki zdradzie miasto Metymna, które splądrował, a jego ateńską załogę sprzedał w niewolę, by mieć środki na kontynuowanie wojny. Następnie zaatakował Mitylenę. Wtedy Konon wypłynął z Samos na pomoc sprzymierzeńcom. Wykorzystał to Kallikratidas, by odciąć ateńskiej flocie powrót do bazy na Samos i zmusić do rozstrzygającej bitwy.
Konon widząc dwukrotnie większą flotę zaczął uciekać w stronę Mityleny. Dzięki temu, że miał szybkie statki i doświadczoną załogę, udało mu się dopłynąć do wejścia do portu, a potem wykorzystać złamany szyk floty Kallikratidasa do przeprowadzenia kontrataku. W bitwie początkowo przewagę mieli Ateńczycy, ale stopniowo szala zwycięstwa przechyliła się na stronę Spartan. Flota Kallikratidasa zdobyła 30 trier. Jednakże Konon zdołał zorganizować obronę portu w Mitylenie i długo odpierał ataki Spartan mimo otoczenia Mityleny od strony zatoki i od strony wyspy.