W grudniu 2000 jako wolny agent podpisał kontrakt ze Seattle Mariners. W 2001 zanotował najlepszy sezon w swojej karierze, notując średnią 0,331, zdobywając 37 home runów i zaliczając najwięcej w American League RBI (141). Ponadto został wybrany do wyjściowego składu AL All-Star Team, po raz pierwszy otrzymał Silver Slugger Award, a w głosowaniu od nagrody MVP American League zajął 3. miejsce za kolegą z zespołu Ichirō Suzukim i Jasonem Giambim z Oakland Athletics. W sezonie 2001 Seattle Mariners wyrównali rekord należący do Chicago Cubs, odnosząc 116 zwycięstw w sezonie zasadniczym. Grał jeszcze w Minnesota Twins i klubie farmerskim Washington Nationals – Columbus Clippers. Karierę zawodniczą zakończył w maju 2008.
Życie prywatne Bret Boone jest synem Boba Boone’a, czterokrotnego uczestnika Meczu Gwiazd i mistrza MLB z Philadelphia Phillies w 1980, wnukiem Raya Boone’a, dwukrotnego uczestnika Meczu Gwiazd i mistrza MLB z Cleveland Indians w 1948 roku oraz bratem Aarona Boone’a, który również wystąpił w All-Star Game.