Prezydentura Funkcję sekretarza stanu w jego gabinecie objął jego rywal o nominację prezydencką – James Blaine. Prezydentura Garfielda była krótka, zatem nie podjął on wielu inicjatyw. 21 maja 1881 roku Clara Barton założyła Amerykański Czerwony Krzyż i zaproponowała, by prezydent został jego przewodniczącym. Garfield odmówił, twierdząc, że ta funkcja należy się założycielce.
Za czasów jego prezydentury wyszedł na jaw skandal korupcyjny, który dotyczył Departamentu Poczty. New York Times ujawnił, że Departament zawarł kontrakty, opiewające na 4 miliony dolarów, z politykami Partii Republikańskiej z zachodniego wybrzeża, aby szybko dostarczano tam pocztę. Mimo tego, poczta była tam niekiedy dostarczana jedynie trzy razy w roku. Prezydent żądał szybkiego ujawnienia i ukarania winnych, co przyspieszyło reformę administracji państwowej.
Zamach
2 lipca 1881 roku na waszyngtońskim dworcu kolejowym Garfield został dwukrotnie postrzelony w plecy przez Charlesa Guiteau. Wcześniej Guiteau zabiegał u prezydenta o stanowisko konsula we Francji, lecz Garfield odmówił. Potem kilkakrotnie usiłował się dostać do Białego Domu, lecz został siłą z niego usunięty, co spowodowało chęć zemsty na prezydencie.