Budynek ten wznoszący się na dwóch łukach segmentowych nad rzeką Pegnitz w linii północ-południe znacznie zmienił wygląd całego kompleksu.
W 1557 roku przeprowadzono przebudowę zachodniej fasady Kościoła Ducha Świętego poprzez dostawienie do niej wieży, z kolei w 1662 roku pod kierownictwem architekta Carla Brentano urządzono jego wnętrze w stylu barokowym. Kolejne mniejsze przebudowy kościół przechodził w latach 1827–1833 i w 1847 roku. W 1912 roku w kościele wstawiono nową ambonę wykonaną przez rzeźbiarza Maxa Heilmeiera z kolei w 1939 roku nowy ołtarz, zaprojektowany przez architekta Germana Bestelmeyera. W tym samym roku z inicjatywy władz nazistowskich pod kierownictwem architekta Juliusa Linckego na fasadzie budynku głównego szpitala został odtworzony usunięty podczas jednej z wcześniejszych przebudów wykusz ze spiczastą wieżyczką.
W 1808 roku bawarski minister Maximilian von Montgelas utworzył w Norymberdze państwową fundację zarządzającą obiektami kultu religijnego, szkołami i organizacjami charytatywnymi (Stiftungssonderadministration für Kultus, Schulen und Wohltätigkeit), w skład której wszedł majątek Szpitala Ducha Świętego.