Ze względu na swój stan Joel był niedorozwinięty umysłowo, nie potrafił mówić przed 2. rokiem życia i potrzebował dodatkowej opieki rodzicielskiej i nadzoru, a także częstych odwiedzin na oddziale paliatywnym i chemioterapii. Na początku 2014 stan Joela pogorszył się, a państwo Green tymczasowo przeprowadzili się do San Francisco, by spróbować leczenia syna nowym lekiem, który jednak nie przyniósł widocznych skutków. Ryan i Amy, podążając za radą pracowników hospicjum, zadecydowali o odłączeniu aparatury. Joel zmarł 13 marca 2014 w wieku 5 lat.
Rozgrywka That Dragon, Cancer polega na eksploracji, zarówno z TPP, jak i FPP, abstrakcyjnych scen bazujących na doświadczeniach państwa Green, od dowiadywania się o stanie zdrowia dziecka po jego śmierć. Gracz przejmuje rolę rodziców Joela w 14 niewielkich urywkach z życia, przedstawiających emocjonalne momenty, które przedstawiono w formie interaktywnej sztuki. Gracz może podejmować interakcję z bohaterami i podejmować decyzje podobne do tych, jakie przyszło podjąć państwu Green. Pierwsza scena przedstawia moment, gdy rodzice dowiadują się o diagnozie syna, zaś gracz ma za zadanie opiekować się synem i zastanawia się nad absurdem i sterylnością szpitalnego otoczenia.