W roku 1547, na tyłach bastionu D'Homedesa zbudowany został duży nadszaniec, zaprojektowany przez Antonio Ferramolino, a na cyplu fortu, na poziomie morza - De Guiral Battery, aby ochraniać wejście do Dockyard Creek. Te prace zmieniły fort w potężne umocnienie. Fort St. Angelo powstrzymał Turków podczas Wielkiego Oblężenia Malty, podczas którego udało się zdezintegrować turecki atak na Sengleę 15 sierpnia 1565 roku. W następstwie oblężenia, na cyplu Sciberras po przeciwnej stronie Grand Harbour, Rycerze zbudowali ufortyfikowane miasto Valletta i przenieśli tam swoje centrum administracyjne.
W roku 1644 Giovanni de’Medici zaproponował budowę nowego fortu na Orsi Point (na miejscu, gdzie później zbudowano Fort Ricasoli) i przeniesienie tam nazwy i garnizonu wojskowego fortu St. Angelo. Plany nowego fortu zostały nawet sporządzone, lecz nigdy ich nie zrealizowano.
Dopiero w latach 1690. w forcie wykonano duże prace remontowe. Dzisiejszy wygląd fortu jest pochodną tych prac, których projektodawcą był Carlos de Grunenbergh, który także opłacił budowę czterech baterii dział, skierowanych w stronę wejścia do Grand Harbour. Ponad główną bramą fortu można zobaczyć jego herb.