Współpracował również ze szwagrem Stefanem Camogli, malującym kwiaty, owoce, listowia i arabeski. W latach 70. i 80. osiągnął szczyt aktywności jako malarz fresków (kościół San Luca, cykl alegorycznych fresków Jesień i Zima na sklepieniach Palazzo Rosso, zrealizowany w latach 1687–1688). W szczytowym okresie swojej aktywności Piola stał się niekwestionowanym liderem szkoły genueńskiej, kierując swoją dużą pracownią, znaną jako Casa Piola, w ramach której działali jego trzej synowie: Paolo Gerolamo, Giovanni Battista i Anton Maria. Jego dzieła oraz znaczący dorobek jego pracowni, wywierały dominujący wpływ w na działalność artystyczną w Genui także przez wiele lat po jego śmierci.
Po 1685 roku wyjechał wraz z synami Antonem Marią i Paolem Girolamem do Mediolanu, a następnie do Bolonii, Piacenzy i Asti.
Malarstwo olejne Domenica Pioli jest eklektyczne, z reminiscencjami Correggia i Castiglione. Jego prace cechuje niezwykła prostota kompozycji, idylliczność koncepcji, perfekcyjna znajomość rzemiosła i doskonała forma stylistyczna. Spośród jego synów wyróżnił się jedynie Paolo Girolamo. Antonio Maria naśladował styl ojca będąc wykwalifikowanym kopistą.