Zmiany o wysokiej złośliwości z typowymi cechami śluzakowłókniakomięsaka takimi jak krzywolinijny wzór naczyń i wieloguzkowy wzór wzrostu, a także guzy o niskim stopniu złośliwości z rozległymi zmianami śluzowatymi różnicuje się ze śluzakowłókniakomięsakiem. Pleomorficzne mięsaki bez cech różnicowania, bez typowych cech śluzakowłókniakomięsaka są rozpoznawane jako niezróżnicowany mięsak pleomorficzny.
Etiologia Etiologia choroby jest nieznana. Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny najprawdopodobniej wywodzi się z prymitywnych komórek mezenchymalnych lub fibroblastów, zamiast, jak sądzono wcześniej, z histiocytów. U kilku procent chorych guzy pojawiają się w obszarach poddanych wcześniej radioterapii. Na poziomie molekularnym postuluje się rolę amplifikacji genów SAS, MDM2, CDK4, DDIT3 oraz HMGIC w regionie chromosomu 12q12-15. W 80% przypadków choroby obserwuje się utratę regionu 13q14-q21 zawierającego gen supresorowy RB1. Często obserwuje się delecję genu supresorowego CDKN2A kodującego białko p16.