Wczesne walki W debiucie dla amerykańskiej organizacji, który odbył 4 lutego 2012 na UFC 143, przegrał z Dustinem Poirierem przez poddanie. Do końca roku, stoczył trzy pojedynki, wszystkie zwycięskie.
W 2013, zanotował dwie porażki, najpierw 25 maja z niejednogłośnie na punkty, następnie 17 sierpnia z Conorem McGregorem również na punkty.
Seria zwycięstw i walka o tytuł 4 stycznia 2014 na gali UFC Fight Night: Saffiedine vs. Lim znokautował Willa Chope’a w 2. rundzie. Wygrana nad Chopem zapoczątkowała passę dziesięciu zwycięstw z rzędu m.in. nad , Charlesem Oliveirą oraz , która została zwieńczona zdobyciem tymczasowego mistrzostwa UFC wagi piórkowej 10 grudnia 2016 po pokonaniu Anthony’ego Pettisa przez techniczny nokaut w 3. rundzie.
3 czerwca 2017 podczas UFC 212 stoczył unifikacyjny pojedynek z posiadaczem pasa wagi piórkowej Brazylijczykiem José Aldo. Holloway pokonał Brazylijczyka przez techniczny nokaut w trzeciej rundzie, stając się pełnoprawnym mistrzem.
Mistrz wagi piórkowej i walka o złoto w wadze lekkiej 2 grudnia 2017 na UFC 218 w swojej pierwszej obronie pasa doszło do jego rewanżu z Aldo.