Zdobył sześć bramek w 17 ligowych występach, a w sześciu rozegranych meczach w Lidze Mistrzów strzelił jednego gola. 7 marca 2006 w meczu z Chelsea doznał naderwania mięśnia w prawym udzie, przez co nie mógł grać do końca sezonu. Barcelona zakończyła rozgrywki, zwyciężając w Primera División i w Lidze Mistrzów.
Sezon 2006/2007 mały|200px|Messi w meczu z Rangers w 2007 W sezonie 2006/07 był podstawowym zawodnikiem Barcelony, zdobywając 14 bramek w 26 ligowych spotkaniach. 12 listopada w spotkaniu z Realem Saragossa doznał złamania piątej kości śródstopia lewej nogi, co wyeliminowało go z gry na trzy miesiące. 11 marca odegrał kluczową rolę w El Clásico, zdobywając hat tricka, dzięki czemu grająca z jednym zawodnikiem mniej Barcelona zremisowała z Realem 3:3 (ostatnią bramkę zdobył w doliczonym czasie gry), stał się tym samym pierwszym piłkarzem od czasu Ivána Zamorano i pierwszym zawodnikiem Barcelony od czasu Romário, któremu udało się zdobyć trzy bramki w El Clásico. Jest również najmłodszym piłkarzem, który zdobył bramkę w tych spotkaniach.