Pierwsze spotkanie Małgorzaty Ludwiki i Kosmy upłynęło pod znakiem wzajemnej obojętności i, według elektorowej Hanoweru, młodzi małżonkowie spędzali ze sobą tylko jedną noc w tygodniuChristopher Hibbert: Medyceusze str. 288. W dwa dni po zawarciu małżeństwa, Małgorzata Ludwika zażądała od męża przekazania jej klejnotów książęcych Medyceuszy, na co Kosma odparł, że nie ma prawa nikomu ich przekazywaćChristopher Hibbert: Medyceusze str. 289Paul Strathern: Medyceusze. Mecenasi sztuki – tyrani – kochankowie str. 371. Planowała wówczas kradzież drogocenności, wywiezienie ich z Toskanii i powrót na francuski dwór, wszystko po to by znaleźć się jak najdalej od męża, ale ostatecznie została powstrzymana przez swojego teścia, wielkiego księcia Ferdynanda II. Po tym wydarzeniu obojętność Małgorzaty Ludwiki zmieniła się w nienawiść, spotęgowaną jeszcze przez konieczność rozdzielenia z ukochanym Karolem Lotaryńskim, do którego zmuszono ją w MarsyliiHarold Acton: The Last Medici str. 85. Przy jednej z okazji groziła mężowi, że rozbije mu butelkę na głowie, jeśli natychmiast nie opuści jej pokoju. Darzyła go płomienną nienawiścią, która jednak nie przeszkodziła jej w wydaniu na świat dzieci: Ferdynanda w 1663, Anny Marii w 1667 i Jana Gastona w 1671 roku.