Po przerwie sezonu spowodowanej pandemią COVID-19, Rublow spotkał się w drugiej rundzie US Open ponownie z Matteo Berrettinim. Ostatecznie podobnie jak trzy lata wcześniej – po raz drugi dotarł do ćwierćfinału turnieju, przegrywając ze swoim rodakiem Daniiłem Miedwiediewem. Począwszy od turnieju ATP Tour 500 w Hamburgu, Rosjanin miał zwycięską passę 20 wygranych meczów, na 21 rozegranych. Zwycięstwo w Hamburgu było jego pierwszym tytułem ATP 500 i trzecim tytułem w sezonie. Na przełożonym na jesień French Open dotarł do ćwierćfinału, gdzie ponownie spotkał się z Tsitsipasem zaledwie dwa tygodnie po finale w Hamburgu. Tym razem to Grek okazał się zwycięzcą, ale Andriej po raz pierwszy w karierze znalazł się w pierwszej dziesiątce światowego rankingu. Następnie zdobył swój czwarty tytuł w roku na turnieju Petersburgu, pokonując w równych setach siódmego zawodnika w rankingu Bornę Ćorić. Tym samym osiągnął status 8. zawodnika świata. Rublow zdobył swój trzeci z rzędu tytuł ATP 500 i piąty tytuł w sezonie dwa tygodnie później w Wiedniu, gdzie pokonał Lorenzo Sonego w finale. W trakcie całego turnieju nie przegrał ani jednego seta.