Miała dwa pneumatyczne otwory od wewnętrznej strony. thumb|Zęby, EBPM Szerokie sklepienie czaszki, tworzone przez kości czołową i ciemieniową, przypominało kształtem półkę, zwisającą nad krótkim oknem nadskroniowym w tylnym górnym regionie czaszki. Żuchwa łączyła się stawowo daleko za kłykciem potylicznym, zespalającym szyję z czaszką, dalej niż u innych teropodów. Kłykieć był szeroki i niski, cechował się pneumatyzacją. Giganotosaurus nie miał grzebienia strzałkowego na szczycie czaszki i mięśnie poruszające żuchwą nie sięgały aż na sklepienie czaszki, w przeciwieństwie do wielu innych teropodów (z powodu półki kostnej nad otworem nadskroniowym). Zamiast tego odpowiednie mięśnie znajdywały swój przyczep na dolnej powierzchni wspomnianej półki kostnej. Mięśnie szyi podnoszące głowę przyczepiały się z kolei do wydatnych kości nadpotylicznych na szczycie czaszki, funkcjonujących jak grzebień karkowy tyranozauroidów. Lateksowy odlew puszki mózgowej giganotozaura pokazał, że mózg osiągał objętość około 275 ml.