Po bezdomnym życiu na ulicach Paryża, został zapoznany przez przyjaciela z trenerem i jego klubem MMA. Ngannou będąc fanem Mike’a Tysona, początkowo był zainteresowany samym boksem, ale trener Lopez dostrzegł jego potencjał w MMA i przekonał go do spróbowania swoich sił w tej dyscyplinie. Lopez dał Ngannou trochę sprzętu do MMA i pozwolił mu trenować i spać w klubie za darmo, rozpoczynając w ten sposób jego karierę w MMA.
W listopadzie 2017 roku Ngannou pobił rekord Tyrone Sponga (114 000 jednostek) w sile najsilniejszego ciosu na świecie, który wyniósł aż 129 161 jednostek. Siedem lat później rekord Ngannou został pobity przez Alexa Pereirę (191,796 jednostek).
Kariera MMA Początki kariery Francis Ngannou rozpoczął zawodową karierę w MMA, w listopadzie 2013 roku. W tym czasie walczył głównie we francuskiej organizacji 100% Fight, a także w innych regionalnych organizacjach w Europie. Przed podpisaniem kontraktu z UFC ustanowił rekord 5-1.
UFC Ngannou zadebiutował w UFC 19 grudnia 2015 roku podczas gali UFC on Fox 17, gdzie zmierzył się z Luisem Henrique. W swoim pierwszym występie w organizacji zwyciężył przez nokaut w drugiej rundzie.