Kariera Brenda swoją karierę w przemyśle gier komputerowych rozpoczęła w 1981 roku u amerykańskiego producenta oraz wydawcy Sir-Tech, Inc., gdzie dołączyła do zespołu tworzącego Wizardry. Wstępnie pracowała jako tester, następnie awansowała dzięki designowi i tworzeniu zawartości do pozycji głównego designera wielokrotnie nagradzanej serii. W trakcie pracy w Sir-Techu, Romero pracowała także przy Jagged Alliance i Realms of Arkania. Po 18 latach spędzonych u wydawcy przeniosła się do Atari, gdzie tworzyła serię Dungeons & Dragons na konsole, następnie w 2003 roku ponownie zmieniła pracodawcę na Cyberlore Studios, gdzie uczestniczyła w pracy nad grą Playboy: The Mansion. Badania, jakie przeprowadziła wtedy na potrzeby gry Brenda zostały ostatecznie opublikowane w jej książce Sex in Video Games.
W 2007 Romero okrzyknięta została jedną ze 100 najbardziej wpływowych kobiet w przemyśle gier komputerowych magazynu „Next Generation”. „Nerve” określił ją mianem „nowego radykała” – jedną z „50 artystów, aktorów, autorów, aktywistów oraz ikon, które sprawiają, że świat staje się bardziej stymulujący”.