W lipcu 2018 roku został wypożyczony z US Sassuolo do Interu Mediolan z opcją wykupu po zakończeniu sezonu. Debiut w barwach Nerazzurich zanotował 19 sierpnia 2018 roku w przegranym 1:0 spotkaniu ze swoim poprzednim klubem, Sassuolo. Pierwszego gola w Serie A dla Interu strzelił ponad miesiąc później, 29 września, w wygranym 2:0 spotkaniu z Cagliari. Politano wpisał się na listę strzelców w 89. minucie.
Statystyki Stan na koniec sezonu 2024/2025.
Klub Sezon Liga Puchar kraju Europejskie puchary Inne RazemMecze Gole Mecze Gole Mecze Gole Mecze Gole Mecze Gole Perugia2012/201328 8 3 0 – 20 31 8 Pescara2013/201431 6 1 0 – – 32 62014/201541 5 3 0 – 5Baraże o awans do Serie A. 1 49 6Razem 72 11 4 0 – 5 1 81 12 Sassuolo2015/201628 5 1 0 – – 29 52016/201732 5 1 0 9 3 – 42 82017/2018361031 – –3911Razem 96 20 5 1 9 3 – 110 24Inter Mediolan2018/201936520101 –4862019/20201100040–150Razem47520141–636Napoli2019/20201523020–2022020/202137941811050112021/20223331052–3952022/20232731091–3742023/20243781081204892024/202537320––393Razem186281213253023334 Łącznie 429 72 26 2 55 6 10 1 520 84