19 grudnia 1856 został mianowany wikariuszem apostolskim Lhasy (według innego źródła wikariuszem apostolskim Agry). W 1857 musiał uchodzić przed powstaniem sipajów. W kolejnym roku odwiedził Europę, aby zebrać fundusze na odbudowę zniszczeń spowodowanych przez wojnę. Zrezygnował wikariatu ze względów zdrowotnych 24 czerwca 1860 i powrócił do Rzymu.
W 1867 powrócił do pracy misyjnej tym razem w diecezji Charleston w Stanach Zjednoczonych. Uczestniczył w soborze watykańskim I. 20 marca 1870 mianowany biskupem Savannah. 28 lipca 1872 zrezygnował z biskupstwa ze względów zdrowotnych i wyjechał do Quebecu w Kanadzie. Po rezygnacji otrzymał tytuł biskupa in partibus infidelium Boliny.
W 1877 specjalny wysłannik Stolicy Apostolskiej do Indii. 15 lipca 1878 mianowany koadiutorem diecezji Aquino, Sora i Pontecorvo we Włoszech. 26 marca 1879 został ordynariuszem tych diecezji. Zrezygnował w 1887. Po rezygnacji otrzymał tytuł arcybiskupa tytularnego Tamiathis i został specjalnym wysłannikiem Stolicy Apostolskiej w Irlandii.
20 marca 1889 mianowany sekretarzem Świętej Kongregacji Rozkrzewiania Wiary dla Obrządków Wschodnich. 13 czerwca 1891 przeniesiony na stanowisko sekretarza Świętej Kongregacji Rozkrzewiania Wiary.