W sejmie węgierskim zjednoczył pod swoim przewodnictwem deputowanych lewicy i liberalnych. W wyborach 1875 utworzona w ten sposób Partia Liberalna zdobyła większość miejsc. Tisza początkowo został ministrem spraw wewnętrznych w rządzie kierowanym przez Bélę Wenckheima. Ponieważ Gyula Andrássy przekonał cesarza Franciszka Józefa I o lojalności Tiszy wobec Wiednia, już w październiku tego samego roku powołany został nowy rząd, w którym Tisza pełnił funkcję premiera. Tisza piastował ten urząd aż do 1890 (był najdłużej urzędującym premierem w historii Węgier), ponadto do 1887 był także ministrem spraw wewnętrznych, a w 1878 i w latach 1887–1889 ministrem finansów.
Od początku rządów głównym jego celem było umocnienie pozycji Węgier w ramach monarchii austro-węgierskiej. Wypowiedział zawarte z Austrią układy celny i handlowy i twardo negocjował nowe warunki. Wspierał liberalne reformy na Węgrzech oraz uprzemysłowienie kraju. Wprowadzał reformy systemu samorządowego, umacniające rolę władzy centralnej. Pod jego rządami opracowano nowe kodeksy handlowy i karny. Wspierał politykę madziaryzacyjną wobec mniejszości narodowych, m.in. za pomocą szkolnictwa, chcąc stworzyć nowoczesne państwo narodowe. W 1890 musiał ustąpić ze stanowiska po porażce w sporze dotyczącym utrzymania obywatelstwa węgierskiego Lajosa Kossutha.