W 1979 powrócił do St. Louis Symphony Orchestra obejmując stanowisko dyrektora muzycznego, które pełnił do 1996. Pod jego kierownictwem orkiestra St. Louis stała się jednym z przodujących amerykańskich zespołów filharmonicznych: nagrała 30 płyt, nadawała cotygodniowe koncerty radiowe i odbyła pięć zagranicznych tournée po Europie i Azji.
W 1996 Slatkin został powołany na dyrektora muzycznego National Symphony Orchestra w Waszyngtonie i pełnił tę funkcję do 2008. W 2000 Slatkin został pierwszym dyrygentem BBC Symphony Orchestra, a prowadzona przez niego w 2001 Last Night of the Proms z pamiętnym wykonaniem Adagio for Strings Samuela Barbera była przejmującym hołdem oddanym ofiarom ataków terrorystycznych z 11 września 2001.
Slatkin był pierwszym dyrygentem gościnnym London Philharmonic Orchestra i Royal Philharmonic Orchestra, a także Pittsburgh Symphony Orchestra, Los Angeles Philharmonic i Minnesota Orchestra.