IX armia w maju 1919 wycofała się na wschód, zajmując 19 maja 1919 Samsun. Po odmowie objęcia funkcji szefa kliniki zakaźnej w szpitalu wojskowym w Erzurum Refik Saydam wystąpił z wojska i rozpoczął działalność polityczną. 23 kwietnia 1920 został deputowanym do Wielkiego Zgromadzenia Narodowego Turcji z aglomeracji Stambułu (obecna dzielnica Beyazit).
Od 10 marca 1921 był pierwszym ministrem zdrowia w historii Turcji, pełnił funkcję prawie nieprzerwanie do 24 października 1937, położył podstawy pod turecką publiczną służbę zdrowia, budując szpitale i przychodnie lekarskie, tworząc szkoły pielęgniarskie i internaty dla studentów medycyny, rozwijając opiekę przeciwgruźliczą. Przez 15 lat był prezesem Tureckiego Czerwonego Półksiężyca.
Po śmierci Kemala Atatürka (10 listopada 1938) w nowo powołanym 11 listopada rządzie Celâla Bayara objął tekę ministra spraw wewnętrznych. Został też sekretarzem generalnym kemalistowskiej Republikańskiej Partii Ludowej. 25 stycznia 1939 prezydent İsmet İnönü powierzył mu urząd premiera. W związku z rozwijającą się chorobą Parkinsona chciał zrezygnować ze stanowiska.