Historia lewo|mały|Ruiny redukcji jezuickich São Miguel das Missões Pierwszymi mieszkańcami Regionu Południowego byli Indianie Guarani i Kaingang. W epoce kolonizacji, region ten nie cieszył się zainteresowaniem Portugalczyków, skupionych na eksploracji Północnego i Południowego Wschodu kraju. Osadnictwo na południu zaczęło się w XIX wieku.
W XVI wieku w te rejony przybyli hiszpańscy jezuici, których celem było nawracanie Indian. Jezuici utworzyli osady zwane redukcjami i początkowo były one zasiedlane przez Indian, którzy hodowali tam bydło i hodowali rośliny. Jednak wraz z przybyciem bandeirantes, którzy napadali wioski i brali w niewolę Indian, redukcje zostały porzucone. Dodatkowym czynnikiem wpływającym na zmniejszenie populacji Indian były choroby, którymi zarazili się od białych najeźdźców.
W 1680 roku Portugalia utworzyła w regionie osadę Colônia do Sacramento, która obecnie jest miastem Colonia del Sacramento w Urugwaju. Stało się to zarzewiem konfliktów z Hiszpanią, która również rościła sobie prawa do tamtych terenów.