Wzrost popularności pejotyzmu, który propagował przystosowanie się do nowej rzeczywistości i współpracę z białymi ludźmi, przyspieszyła masakra Siuksów nad Wounded Knee w 1890 roku, ostatnie wielkie starcie Indian Wielkich Równin.

Pod koniec XIX i na początku XX wieku nowa religia rozprzestrzeniła się wśród Indian w Oklahomie (w 1907 roku wyznawcy stanowili już większość Indian na obszarze stanu) oraz na całym obszarze Amerykańskich Wielkich Równin aż do Kanady. Najwcześniej popularność zdobyła wśród plemion: Apaczów, Kiowa, Komanczów i Szejenów. W latach 70. XX wieku wyznawcami pejotyzmu była już około połowa Indian w Ameryce Północnej, czyli w przybliżeniu 225–250 tys. osób. Na początku XXI wieku liczba wyznawców również została oszacowana na około 250 tys. osób z ponad 50 plemion.

thumb|left|Lophophora williamsii – pejot Administracja rządowa USA, a później również władze 15 stanów, już od 1888 roku zabraniały używania pejotlu. W ramach obrony zwolennicy pejotyzmu walczyli o prawo do sprawowania kultu na równi z innymi wyznaniami. W 1914 roku Indianie Oto powołali w Oklahomie Kościół Pierworodny ();