Kościół został rozbudowany w 822 r. na polecenie papieża Paschalisa I, wtedy też przeniesiono do niego relikwie św. Cecylii z katakumb św. Kaliksta.
Około 1125 roku wybudowano kampanilę.
Od 1527 r. obok bazyliki mieszka wspólnota benedyktynek, które opiekują się kościołem.
Kościół przechodził renowacje w 1724 roku, w latach 1741–1742 oraz pod koniec XIX wieku.
Architektura i sztuka Brama prowadząca na teren bazyliki (tzw. monumentalny portal) została wykonana w latach 1741–1742 według projektu Ferdinando Fuga. W portyk wmurowano kamień z inskrypcją z 75 r. wyznaczający granicę Rzymu (pomerium) znaleziony w 1900 roku w okolicy bazyliki.
W atrium przed bazyliką znajduje się fontanna przebudowana w 1929 roku.
Obecna fasada kościoła została przebudowana w 1725 r. przez Ferdinano Fugę. W jej skład wchodzą antyczne kolumny oraz architraw z fryzem i mozaiką z XII wieku.
Wnętrze kościoła posiada westybul, zasadnicza część jest 3-nawowa. Nawę główną pokrytą sklepieniem kolebkowym zamyka apsyda. Pomiędzy nawą główną a nawami bocznymi znajdują się antyczne kolumny. Na sklepieniu nawy głównej znajduje się fresk Apoteoza św. Cecylii autorstwa Sebastiano Conca (1727).