W 1922 r. władze radzieckie przeprowadziły w soborze konfiskatę cennego wyposażenia. Osiem lat później świątynia została zamknięta i zaadaptowana najpierw na muzeum religii i ateizmu, a następnie na magazyn zbożowy. Ikonostas Szybanowa został zniszczony. W 1941 r., po wejściu wojsk niemieckich do miasta, sobór poświęcono powtórnie, wstawiono do niego nowy jednorzędowy ikonostas, złożony z ocalałych ikon będących przed 1930 r. na wyposażeniu cerkwi. Po II wojnie światowej świątynia pozostała czynna do 1962 r. Następnie władze ponownie ją zamknęły, budynek był kolejno adaptowany na różne cele świeckie: mieściły się w nim magazyn, targ książek, oddział towarzystwa ochrony zabytków. W 1979 r. obiekt został wpisany do rejestru zabytków. Dziesięć lat później nieremontowany budynek był w stanie na tyle złym, że nie mógł być dalej użytkowany. W 1991 r. sobór zwrócono Cerkwi. Jego restauracją w kolejnych latach kierowała Tamara Gusielnikowa.
W październiku 2022 r. rosyjskie wojska okupacyjne, wycofując się z Chersonia, dokonały ekshumacji szczątków Grigorija Potiomkina i wywiozły je z miasta.