Jego serialowymi debiutami były jednoodcinkowe role Zorana w The 100 (2014) oraz Jordie Pinky’ego w Nie z tego świata (2015).
Przełomowym momentem w jego karierze była rola Mike’a Wheelera w pierwszym sezonie serialu Stranger Things (2016). W 2017 roku wraz z resztą obsady serialu otrzymał Nagrodę Gildii Aktorów Ekranowych w kategorii „Outstanding Performance by an Ensamble in a Drama Series” (Wybitny występ zespołu aktorów w serialu dramatycznym). W lutym 2020 rozpoczął zdjęcia do 4. sezonu, które jednak po paru tygodniach zostały przerwane z powodu pandemii COVID-19 (prace wznowiono we wrześniu 2020 roku).
W 2017 roku zadebiutował na dużym ekranie, wcielając się w rolę Richiego Toziera w filmowej adaptacji To Stephena Kinga. W 2018 roku zagrał w komedii Sezon na psa, by rok później powrócić do świata To, grając młodego Richiego w sequelu To: Rozdział 2. W tym samym roku został wybrany do roli młodego ukraińskiego chłopaka Borisa Pavlikovskiego w Szczygle, adaptacji nagrodzonej nagrodą Pulitzera powieści Donny Tartt. Reżyser filmu John Crowley początkowo chciał zatrudnić do tej roli rosyjskiego aktora, jednak zmienił zdanie, gdy okazało się, że akcent Wolfharda jest „bliski perfekcji”.