Truex Jr. zadebiutował w Cup Series w 2004 roku, kierując Chevroletem Monte Carlo nr 1 dla Dale Earnhardt Inc. (zespołu, w którym ścigał się także Earnhardt Jr.). W owym roku wziął udział w dwóch wyścigach (w Atlancie i Homestead-Miami), a w następnym w siedmiu. Po swoich dwóch mistrzostwach w Xfinity Series zagwarantował sobie stałe miejsce w zespole w Cup Series. Swój pierwszy pełny sezon 2006 zakończył na 19. miejscu. W 2007 roku zanotował swoje pierwsze zwycięstwo w serii, wygrywając wyścig w Dover. Truex Jr. był kierowcą Dale Earnhardt Inc. do 2009 (w tym roku zespół przemianowany był na Earnhardt Ganassi Racing).
Po zakończeniu sezonu 2009, Truex Jr. przeszedł do zespołu Michael Waltrip Racing, gdzie ścigał się Toyotą Camry z numerem 56. W ciągu czterech sezonów z zespołem odniósł jedno zwycięstwo, w wyścigu na torze Sonoma Raceway w 2013 roku.