W czasie jednego z występów w czerwcu 1964 poznała menedżera The Rolling Stones Andrew Loog Oldhama, z którego pomocą dwa miesiące później podpisała kontrakt z wytwórnią płytową Decca i zadebiutowała – napisaną przez Micka Jaggera i Keitha Richardsa – piosenką „As Tears Go By”, z którą dotarła do dziewiątego miejsca brytyjskiej listy przebojów. W 1965 wydała singiel z piosenką „Come and Stay with Me”, który dotarł do czwartego miejsca listy przebojów.
Wystąpiła w filmach: Hamlet (1969), I’ll Never Forget What’s ’Isname (1967), Anna (1967) i Dziewczyna na motocyklu (The Girl on a Motocycle, 1968), a także w sztukach teatralnych: Trzy siostry wg Czechowa i Hamlet wg Szekspira (1967). thumb|Faithfull (2007) W latach 60. uzależniła się od narkotyków, głównie LSD i heroiny. W lipcu 1969 miała zapaść spowodowaną „prawdopodobnie przemęczeniem” lub przedawkowaniem barbituranu. W 1970 zaczęła popadać w coraz głębsze uzależnienie, stała się bezdomna i mieszkała w squatach w Soho. Jej kariera przeżyła kilka momentów załamania, ale w złym okresie pracowała nad kolejnymi płytami, by zdobyć pieniądze na jakiekolwiek utrzymanie i narkotyki. Poddała się kuracji odwykowej w Bostonie. W 1979 wydała album pt. Broken English, który nagrała po zerwaniu z nałogiem.