Atak na Harper’s Ferry 16 października 1859 roku, przy wsparciu około dwudziestu ludzi (czarnych i białych) najechał miejscowość Harper’s Ferry. W wyprawie wzięło udział trzech jego synów, lecz jego dotychczasowy zwolennik Frederick Douglass zrezygnował, zwracając uwagę, że magazyn jest zbyt łatwy do otoczenia. Oddział Browna dotarł do miasteczka, zabił burmistrza i zdobył, znajdujący się tam, magazyn broni. Niewolnicy jednak nie wsparli powstania, natomiast milicja stanowa i oddział piechoty morskiej z łatwością odbiły magazyn i stłumiły rebelię. Część napastników została zabita, natomiast resztę aresztowano i postawiono przed sądem. Brown i jego współpracownicy zostali oskarżeni o zdradę stanu Wirginia, spiskowanie oraz morderstwa i sąd wymierzył im karę śmierci. Po ogłoszeniu wyroku, Brown stwierdził, że nie czuł wyrzutów sumienia i nigdy nikogo nie nakłaniał do powstania. Egzekucję wykonano przez powieszenie 2 grudnia 1859 roku. Jego działania były finansowane przez wiodących abolicjonistów z Północy, a jego plany znało około stu osób, w tym sekretarz wojny.