W 1833 roku brała udział w konwencji założycielskiej Amerykańskiego Stowarzyszenia Antyniewolniczego, a następnie założyła Philadelphia Female Anti-Slavery Society, której została przewodniczącą. Jej poglądy napotkały opozycję w środowisku Religijnego Towarzystwa Przyjaciół, która usiłowała pozbawić jej funkcji duchownej i wydalić ze wspólnoty. W 1837 roku zorganizowała pierwszą konwencję antyniewolniczą amerykańskich kobiet w Filadelfii, za co rok później jej dom został zaatakowany przez tłum. Ze względu na płeć jej kandydatura na delegatkę na londyńską konwencję Światowej Konferencji Antyniewolniczej (w 1840 roku) została odrzucona.
W 1848 roku, wraz z Elizabeth Cady Stanton zwołała zjazd Kobiet w Seneca Falls. Stworzono tam „Deklarację Uczuć”, wzorowaną na Deklaracji Niepodległości, w której zawarto stwierdzenie, że „wszyscy mężczyźni i kobiety zostali stworzeni równi”. W 1850 roku opublikowała zbiór artykułów Discourse of Woman. Od tamtej pory skupiła swoją uwagę na prawach kobiet, organizując w 1866 roku American Equal Rights Association, której została przewodniczącą.