Rozgrywka Akcja Red Dead Redemption 2 obserwowana przez gracza z perspektywy pierwszej i trzeciej osoby toczy się w fikcyjnym otwartym świecie wzorowanym na zachodnich, środkowo-zachodnich i południowych terenach Stanów Zjednoczonych w 1899 roku, w drugiej połowie epoki Dzikiego Zachodu i na przełomie XX wieku. Gra zawiera zarówno część dla pojedynczego gracza, jak i dla wielu graczy, ten ostatni wydany pod nazwą Red Dead Online. Przez większą część gry, gracz steruje postacią przestępcy Arthura Morgana, członka gangu van der Lindego, wypełniając liczne misje zaprojektowane w sposób liniowy z określonymi celami do wykonania; od epilogu gry gracz przejmuje kontrolę nad postacią Johna Marstona, grywalnego bohatera poprzedniczki gry, Red Dead Redemption. Poza misjami gracz może swobodnie poruszać się po interaktywnym świecie gry. Gracz może walczyć z przeciwnikami używając ataków wręcz, broni palnej, przedmiotów do rzucania lub materiałów wybuchowych. Walka została udoskonalona w stosunku do poprzedniczki, a godne uwagi nowe mechaniki składają się z podwójnej broni i możliwości korzystania z łuku.