Gra głównie skupia się na fabule i misjach głównych. Niektóre momenty w historii dadzą graczowi możliwość zaakceptowania lub odrzucenia dodatkowych misji i lekko ukształtują fabułę wokół jego wyborów. Gracz może komunikować się z każdą postacią niebędącą graczem w dynamiczny sposób, nowy dla serii. Gracz może wybrać różne drzewka dialogowe takie jak prowadzenie przyjacielskiej pogawędki lub obrażanie. Jeśli gracz zdecyduje się zabić postać niezależną, będzie mógł zrabować jej zwłoki. Red Dead Redemption 2 przywraca system honoru z poprzedniej części mierząc jak działania gracza są postrzegane w kategoriach moralności. Moralnie pozytywne wybory i czyny, takie jak pomoc nieznajomym, przestrzeganie prawa i oszczędzanie przeciwników w pojedynku, powodują wzrost poziomu honoru, natomiast negatywne czyny, takie jak kradzież i krzywdzenie niewinnych, powodują jego spadek. Fabuła zależna jest od honoru, ponieważ dialogi i pewne wydarzenia fabularne często różnią się w zależności od poziomu honoru gracza. Osiągnięcie maksymalnego poziomu honoru daje wyjątkowe korzyści takie jak nagradzanie gracza specjalnymi strojami i dużymi zniżkami w sklepach.