2021 Sezon 2021 Rybakina rozpoczęła od udziału w turnieju w Abu Dhabi WTA Women’s Tennis Open, gdzie w ćwierćfinale uległa Arynie Sabalence 4:6, 6:4, 3:6, która później triumfowała w całych zawodach. Następnie Kazaszka udała się do Melbourne, gdzie przystąpiła do Grampians Trophy. Jako zawodniczka rozstawiona z „4” w pierwszej rundzie otrzymała wolny los, natomiast na etapie drugiej rundy pożegnała się z turniejem po meczu z Barborą Krejčíkovą 6:4, 2:6, 6–10. W wielkoszlemowym Australian Open została rozstawiona z numerem siedemnastym. W pierwszej rundzie wyeliminowała Wierę Zwonariową 4:6, 6:4, 6:4, natomiast w drugiej rundzie z kortu zeszła pokonana przez Fionę Ferro 4:6, 4:6. W Dosze Rybakina uległa na etapie pierwszej rundy Laurze Siegemund wynikiem 6:7(7), 6:7(5).
Następnie wystartowała w turnieju Miami Open presented by Itaú. Jako rozstawiona z numerem „21”, swój występ rozpoczęła od drugiej rundy, w której pokonała Kaię Kanepi 6:4, 6:0. W następnym meczu została pokonana przez Sarę Sorribes Tormo 1:6, 6:3, 2:6. Podczas Mutua Madrid Open odniosła tylko jedno zwycięstwo z Ajlą Tomljanović 6:4, 6:0, przegrywając w drugim meczu z Elise Mertens 6:7(4), 5:7. Podczas French Open wystąpiła z numerem 21 i w czwartej rundzie pokonała bez straty seta utytułowaną Serenę Williams 6:3, 7:5.