Gracz może odwiedzić istniejące w rzeczywistości miejsca, takie jak chociażby West Virginia State Capitol, The Greenbrier, Woodburn Circle czy New River Gorge Bridge. W grze pojawiają się również nowe rodzaje przeciwników, z których część, jak chociażby Mothman czy potwór z Flatwoods, inspirowanych jest folklorem zachodniowirginijskim.
Rozgrywka Fallout 76 jest pierwszą stworzoną przez Bethesda Game Studios grą w całości wieloosobową, jednak mimo konieczności ciągłego połączenia z Internetem możliwe jest również granie w pojedynkę. W grze nie pojawiają się żadni ludzcy bohaterowie niezależni, a wszystkimi ocalałymi ludźmi, jakich można spotkać, są inni gracze. W grze dostępny jest otwarty świat czterokrotnie większy od tego, jaki studio wprowadziło w Falloucie 4. Gra polega na tworzeniu drużyn z innymi graczami i wznoszeniu baz oraz budynków w dowolnym miejscu mapy, mającymi służyć za osady dla przyszłych pokoleń. W grze pojawia się możliwość wystrzelenia pocisków nuklearnych w osady innych graczy.