Imnogenetika (lat. immunitas = otpornost, neprijemčivost + genetika) jeste nauka u kojoj se preklapaju i interaktivno povezuju imunologija i genetika. Primjena imunoloških metoda i spoznaja u genetičkim studijama omogućava detekciju individualne varijacije (u poznatim sistemima krvnih grupa i iproteinskih alotipova, npr.), a primjena genetičkih metoda i dostignuća rezultira informativnim podacima za proučavanje imunoloških fenomena.Rieger R., Michaelis A., Green M. M. (1991): Glossary of Genetics and Cytogenetics – Classical and Molecular. Springer–Verlag , Berlin.Litwin S. D. (1989): Human immunogenetics: basic principles and clinical relevance. Dekker, New York.Rosen F. S., Steiner L. A., Unanue E. R. (1989): Macmillan Dictionary of Imunology. The Macmillan Press, London and Blasingstoke, London.
Imunogenetika istovremeno pripada i imunološkoj i genetičkoj znanosti. Blisko se veže i prožima sa fundamentalnim biološkim i biomedicinskim znanostima, primarno sa molekularnom biologijom, biohemijom i fiziologijom (osobito sa serologijom – njenim specijalnim područjem).
Osnovni pojmovnig imunogenetike također obuhvata slijedeće definicije. Imunogena je svaka supstanca koja uzrokuje imuni odgovor. Generalno gledano, najmoćniji imunogeni su strani proteini i glikoproteini, a imunogenost je sposobnost pobuđivanja imunog odgovora.
Imuna supstanca je citoplazmatski faktor produciran u lizogenim bakterijama a koji ih štiti od infekcije bakteriofagima istog tipa kao što su njihovi profagi i istovremeno onemogućava vegetativne replikacije pomenutih profaga, a imunizacija (inokulacija, vakcinacija) je injiciranje antigena u cilju razvijanja imunog odgovora ili otpornosti organizma na isti antigen. Imunokompetentne ćelije su sve ćelije koje su u stanju vršiti svoju imunološku funkciju kad su izložene odgovarajućem stimulusu. Imunoselekcija je metod za izolaciju ćelijskih linija kojim nedostaju određeni antigeni kao što su oni glavnog histokompatibilnog kompleksa. Selekcija se postiže tretiranjem ćelija specifičnim antiserumom i komplementom, pri čemu glavnina ćelija ugiba, osim nekoliko spontano formiranih varijanti koje ne posjeduju odgovarajući antigen. Gubitak antigena češće je rezultat delecija, nego epigenetičkih promjena ili mitotskog crossing–overa. Imunogeni (imuno–geni) su aleli svakog genskog lokusa koji utiče na imunološke karakteristike organizma kao što su: geni za imuni odgovor, geni HLA kompleksa itd. Imuna tolerantnost je stanje odsustva reaktivnosti organizma na supstance koje bi, u normalnim okolnostima, izazvale imuni odgovor. Tolerantnost na specifične strane antigene kod nekih ptica i sisara može biti inducirana njihovim izlaganjem stranim antigenima tokom embrionskog ili neonatalnog razvoja. Privremena tolerantnost kod odraslih jedinki postiže se alternativnom administracijom antigena ili koadministracijom s agensima koji onemogućuju proliferaciju ćelija kao dio imunog odgovora. Ovi mehanizmi podrazumijevaju ili potpunu deleciju potencijalno reaktivnih limfocita ili njihovu inaktivaciju imunološkom supresijom. Imununa supresija je nasljedno ili inducirano stanje u kojem je onemogućen odgovor imunog sistema na većinu ili sve antigene. Može se postići i aplikacijom odgovarajućih lijekova. Imunosupresivni lijekovi, kao što su azatiopren, merkaptopurin i drugi, su sve one supstance čije aktivne komponente blokiraju imuni odgovor organizma na specifični antigen, ali i generalnu aktivnost imunog sistema. Strachan T., Read A. P. (1998): Human Molecular Genetics. John Wiley & Sons, New York.Karamehić J. (2002): Transplantacija organa. Printcom, Tuzla.Marušić M. (1994): Genetska regulacija i tumori. In: Zergollern Lj., Ed., 1994, Humana genetika, Medicinska naklada, Zagreb. Imunitet je stanje otpornosti organizma na određene infekcije ili parazitarna oboljenja, tj. na antigene. Antigeni su svi oni agensi koji mogu potaći organizam na produkciju antitijela, tj. odbrambenih bioagenasa protiv stranih organskih supstanci uključujući i autoimune reakcije i imunu inkompatibilnost majka – dijete. Imunitet može biti prirodni i stečeni.Gayton A., Ed. (1999): Fiziologija čovjeka. Medicinska knjiga, Zagreb. Genetika sinteze imunoglobulina Genetika sinteze imunoglobulina, tj. funkcija odgovarajućih segmenata DNK počiva na kodiranju, pohranjivanje, zaštiti, repliciranju i (po potrebi) aktiviranju genetičke informacije. Razvoj i održavanje imunog sistema ljudskog ili životinjskog organizma također počiva na ovim osobenostima genetičke informacije.Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, .
Postoje samoregulirajući genetički procesi kontrole širokog spektra sintetičkog potencijala unutar imunog sistema koji je sposoban da specifično reaguje na doslovno svaki mikroorganizam ili stranu molekulu. Ispoljavaju se u jedinstvenim i usaglašenim aktivnostima molekula DNK tokom razvoja limfocita odgovornih za specifični imuni odgovor na strani agens (antigen). B limfociti produkuju antitijela (kako na površini tako i sekretorna), dok T limfociti lansiraju napad ćelija na infiltrirane ppatogene. Kako se limfociti razvijaju, paleta kratkih gena se presortira i ponovo složi na nivou DNK, kako bi nastali geni čiji produkti prepoznaju određene antigene. S obzirom da se taj proces uglavnom odvija po principu slučajnosti, svaki limfocit selektira strane supstance na drugačiji način, što dovodi do pojave ogromnog skupa limfocita koji mogu reagovati na različite antigene. Ovaj proces se odražava na formiranje antitijela, ćelijski imunitet i maligna oboljenja imunog sistema. Geni za imuni odgovor (Ir geni) su svi oni geni koji određuju sposobnost limfocita da razviju imuni odgovor na specifični antigen. U glavnom histokompatibilnom kompleksu miša (H–2 kompleks), I region sadrži gene za specifična antitijela, ali i gene za antigene koji učestvuju u imunom odgovoru organizma. Ovi proteini (antigeni) se nalaze na B– i T– limfocitima i makrofagima. Kod ljudi, HLA–D (DR) region homolog je mišjem H–2 I regionu. Imunoglobulinski lanci su komponente heteropolimernih imunoglobulinskih molekula. Postoje dvije glavne grupe L–lanaca : – kapa–lanci (koje kodiraju genski segmenti sa humanog hromosoma 2) i – lambda–lanci (kodirani sa hromosoma 22). Pritom je funkcionalnost antitijela primarno određena strukturom njihovih teških lanaca. Kodirajući geni svih njihovih tipova locirani su na hromosomu 14 humane garniture.
Biosinteza lakih i teških polipeptidnih lanaca antitijela se realizira u kompententnim ćelijama (plazmociti), a suglasno općim procesima i pojavama u zapisivanju, transkripciji, transferu i translaciji genetičke informacije – od izvorne genetičke matrice u strukturi DNK do sinteze proteina u ribosomima. Ulazak antigena u organizam istovremeno aktivira njegov odbrambeni sistem. Odmah počinje sinteza specifičnih antitijela, koja mogu reagirati samo s antigenima – pokretačima njihove produkcije. To ograničenje određeno je činjenicom da je u formiranju aktivnog centra antitijela i determinante antigenosti neophodna puna komplementarnost. Faktori ovog fenomena mogu biti egzogeni i endogeni. Egzoheterogenost je uvjetovana pojavom većeg broja antigenih determinanti na molekuli antitijela. Endoheterogenost počiva na konstanti da svaki plazmocit (uključujući i pripadajući klon) sintetizira samo jednu kategoriju specifičnosti, a više strukturnih “klasa” (npr.) i njihovih nižih kategorija. Dokazano je da antitijela iste specifičnosti koja nastaju u jednom organizmu imaju različitu dužinu aktivnih centara i nejednaku građu.
Sposobnosti sinteze određenih antitijela ispoljavaju unutarpopulacijsku i međupopulacijsku varijaciju, a distribuiraju se suglasno općim genetičkim postulatima nasljeđivanja ostalih individualnih svojstava. Antitijela, dakle, posjeduju osobene antigene determinante (alotipske markere) čiju sintezu kodiraju geni odgovarajućih (pojedinačnih) lokusa. Kod čovjeka su registrirana tri sistema alotipskih markera: Gm, Am i Inv, koji se nasljeđuju nezavisno od dva prethodna. Najviše alotipova (preko 20) ima Gm sistem. Svaki od ovih sistema kontroliran je sa po jednog genskog lokusa, a polimorfizam svakog od njih određuju odgovarajući kodominantni aleli. Genski lokusi koji kontroliraju Gm i Am sistem, su blisko susjedni, pa se nasljeđuju korelativno. Nezavisnost nasljeđivanja determinanti Inv sistema posljedica je ili veće udaljenosti njegovog genskog lokusa od dva prethodna ili pak lokacije na nekom drugom hromosomu. Uočeno je da se u sintezi alotipova javlja alelno isključivanje. Ta pojava se ispoljava tako da je u kodiranju određene subjedinice antitijela aktivan samo jedan od homologih alela, dok je drugi isključen.
Istraživanja genetičke kontrole sinteze imunoglobulina bila su intenzivno usmjerena i u pravcu upoznavanja redosljeda aminokiselina u polipeptidnim subjedinicama antitijela. Eksperimentalno je potvrđeno prisustvo varijabilnih (V) i konstantnih (C) regiona u strukturi oba tipa lanaca, te da disulfidni mostovi (–S–S–) obuhvataju 60–70 aminokiselina. U toj skupini aminokiselina, zapažena je određena homologija, različitog obima. Na lakim lancima prisutne su dvije takve homologije (varijabilni i konstantni region), a na teškom – četiri (V–region) i tri u C regionu. Prisustvo pomenutih homologija može biti dokaz za pretpostavku da svi geni uključeni u sintezu lanaca imunoglobulina imaju zajedničko porijeklo od predačkog izvornog gena, koji je kontrolirao peptidno vezivanje oko 100 aminokiselina (u odgovarajuću proteinsku molekulu). Podaci o strukturi antitijela, prirodi nasljeđivanja alotipskih determinanti i ostalih osobenosti imune reakcije, upućuju na zaključak da sastav oba lanca (lahkog i teškog) određuju dva strukturna gena: V i C. Sasvim je izvjesno da kod čovjeka ima oko 10 C–gena, koji kreiraju sintezu konstantnih regiona (svih klasa i potklasa antitijela), pri čemu je većina njih polimorfna. Pretpostavlja se da su V–geni mnogobrojniji (kod miša: 100–1000), jer je specifičnost antitijela primarno određena njegovom aminokiselinskom sekvencom. Multigenske familije je pojam koji definira pojavu da određenu grupu nukleotidnih sekvenci ili gena karakterizira: multiplikativnost, bliska vezanost, homologija sekvenci i srodnost fenotipske ekspresije.
Takvu organizaciju imaju i neke druge skupine gena, kao: rRNK–geni, tRNK–geni ili histonski geni. Za razliku od njih (sa homologijom od 80–100%), koji su strukturirani od visokorepetitivne DNK, geni koji kontroliraju sintezu antitijela su međusobno različiti iako imaju zajedničko gensko porijeklo. Budući da predstavljaju jednu informacijsku jedinicu u svakom limfocitu, kao jedinici diferencijacije označeni su kao informacijske multigenske familije. Takve skupine su V i C geni, a brojnost odgovarajućih elemenata u svakoj takvoj “familiji” još uvijek nije dovoljno poznata. Integraciju V i C regiona u jedan polipeptid kontroliraju genetički mehanizmi na razini DNK (gena), uključujući i cjelokupni proces regulacije odnosa između određenog C–gena i jednog od mnogih V–gena (na razini DNK, RNK ili proteina). U svakom slučaju, sasvim je transparentno da se sinteza imunoglobulina ne uklapa u generalni koncept klasične genetike: jedan gen – jedan polipeptidni lanac, odnosno da se odvija u smjeru “dva gena – jedan polipeptidni lanac”.
Iako se DNK sekvence u nuklearnom diploidnom genomu javljaju u dvije alelne kopije (od majčinog i očevog homologog hromosoma), u vezi sa multigenskim familijama, neophodno je ukazati na nekoliko bitnih činjenica.