mini|240px|Struktura MHC−1 Glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC) je skup molekula na površini ćelija, kodiranih velikom porodicom gena koja kontrolira glavni dio imunog sistema svih kičmenjaka. MHC molekule posreduju u interakcijama leukocita pa se također nazivaju i leukocitnim. Te molekule su osnova imuniteta i skupa sa leukocitima i ostalim ćelijama čine imuni sistem organizma. MHC određuje i kompatibilnost donora za transplantaciju organa kao i podložnost na autoimmune bolesti preko unakrsne imunizacije. Kod ljudi, MHC se naziva ljudski leukocitni antigen (HLA, skr. od human leucocyte antigen)

Dakle, na površini svake ćelije nalaze se molekule koje su jedinstvene za svaku osobu. Putem molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti, tijelo može razlikovati sopstvene i strane supstance. Sve ćelije koje imaju iste molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti ne izazivaju imuni odgovor, a odbacuje se svaka ćelija koja nosi drugačije molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti.

Ćelije imunološkog sistema, između ostalih, imaju i memorijske sposobnosti pa mogu da “nauče” razlikovati vlastito od stranog. Još u fetusnoj fazi ontogeneze, kada počinje razvoj imunog sistema, matične ćelije odlaze u timus, gdje se dijele i razvijaju u T-limfocite. U daljoj fazi, unutar timusa, svaki T limfocit koji reagira na sopstvene molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti timusa, biva odstranjen. Svim T limfocitima koji podnose glavni kompleks histokompatibilnosti timusa i budu kompatibilne sa ćelijama koje izražavaju jedinstvene tjelesne MHC molekule, podobne su za sazrijevanje, tj. biva im "dozvoljeno" da sazriju i napuste timus.

Svaka MHC molekula na ćelijskoj površini ispoljava osobenu molekulsku frakciju proteina zvanu epitop.Kimball's Biology Histocompatibility Molecules Ispoljeni antigen može biti self ili nonself. U suštini, MHC kompleks je kao mjerilo koje odražava ravnotežu bjelančevina unutar ćelije.Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, .Karamehić J. (2002): Transplantacija organa. Printcom, Tuzla.

Proteini MHC proteinI imaju [structure koje liče na imunoglobulin, a uključeni su u tri klase. Klasa I MHC I javlja se kao α lanac sastavljen od tri domena-α1, α2, i α3. α1 počiva na jedinici ne-MHC molekuli β2 mikroglobulina, koji je kodiran ljudskog hromosoma 15. Alfa-3 (α3) podjedinica je transmembrana za zadržavanje sidrenja molekula ‘’MHC klase I na ćelijskoj membrani. Peptid se prezentira držanjem pri dnu peptid-vezujućih žlijebova u centralnom području α1 / α2 heterodimera (molekula koja sastoji od dva neidentične podjedinice). Genetičko kodiranje i ekspresija [aminokiselina]], redoslijed ostataka peptid-vezujućih utora na dnu, određuje koji posebni peptidni ostatak ga veže.

Klasične MHC molekule imaju epitope za TCR u CD8+T limfocitima. Neklasične molekule (MHC klasa IB) ispoljava ograničeni polimorfizam svojih osobenosti I prezentiranih antigena. Ova grupa je podijeljena u grupu koja kodira produkte unutar MHC lokusa (tj. HLA-E, -F, -G), a može i nemati takvu ulogu, tj. samostalno inducirani antigeni (stres ligandi), kao što su ‘’ULBPs, Rae1, and H60); antigen/ligandi mnogih ovih molekula je nepoznati, ali svaki može međureagirati sa svakim od CD8+ T, NKT i NK ćelija. Klasa II MHC molekule klase II su formirane od dva lanca, α i β, od kojih svaki ima dvije domene-α1 i α2 i β1 i β2-svaki lanac ima zasebne transmembranske domene, α2 i β2, pridržavajući molekule MHC klase II za ćelijske membrane. Kod čovjeka, molekule MHC klase II imaju 5-6 isotipova. Klasične molekule predstavljaju i peptide za CD4 + limfociti. Neklasične molekule, dodatne, sa unutarćelijskim funkcijama, nisu ispoljene na ćelijskim membranama, već u unutrašnjim membranama u lizosomima, obično noseći antigene peptide na klasične molekule MHC klase II . Klasa III Molekule klasa III, za razliku od onih iz klasa I i II, imaju fiziološke uloge ali su kodirane sa hromosomskog segmenta između njih, u kratkom kraku hromosoma l6. Ove molekule uključuju nekoliko i izlučevinskih proteina sa imunim funkcijama: komponente dopune sistema (kao što C2 , C4 i B faktor), citokina (kao što su TNF-α, LTA i LTB) i proteini toplinog šoka.Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, .Karamehić J. (2002): Transplantacija organa. Printcom, Tuzla.

Antigeni histokompatibilnosti desno|200px|mini|Molekula MHC proteina klase I desno|150px|mini|Molekula MHC proteina klase II desno|300px|mini|Metabolički put MHC klase I: Proteini se degradiraju u citosolu pomoću proteasoma (velikog proteinskog kompleksa), oslobađajući peptide ugrađene pomoću TAP kanala u endoplazmatskom retikulumu. Tu su asocirani sa svježe sintetiziranim MHC I molekulama. MHC-I/peptid kompleks ulazi u Golgijev aparat, glikozilira, ulazi u sekretorne vezikule, fuzira sa plazma membranom.Taj kompleks izlazi iz ćelije pri čemu na samoj membrane interreaguje sa T limfocitima. Antigeni histokompatibilnosti (tkivne snošljivosti, tkivne podudarnosti) su glikoproteinske makromolekule ćelijskih membrana – koje kod organizma primatelja, ukoliko ih sam ne posjeduje, izazivaju imunološku reakciju kojom strani nosilac (ćelija, tkivo, organ) nedgovarajuće specifičnosti biva uništen (odbačen). Imunološki je relevantna samo prva kategorija jakih antigena, a determiniraju je geni glavnog kompleksa histokompatibilnosti (Major Hystocompatibility Complex – MHC; Major Hystocompatibility System – MHS). Njihova osnovna prirodna biološka funkcija nije, dakle, sprečavanje transplantacije, nego regulacija imunološke reakcije na invadirane proteinske molekule stranog porijekla (bakterije, gljivice, virusi, tumorski antigeni itd). MHC je genetički determiniran skupinom blisko vezanih lokusa, od kojih glavninu čini HLA sistem, imenovan po tome što su prvi antigeni ovog sistema (HLA–A, HLA–B i HLA–C) otkriveni na humanim (H – human) leukocitima (L – leucocyte) i prvoopisanom lokusu (A). U primarne analize MHC genske mape uključeni su genetički markeri već poznate unutarhromosomske lokacije, kao što su: 1. izoenzimski sistemi: eritrocitna fosfoglukomutaza 3 (PGM3), mokraćni pepsinogen 5 (PG5), glikoksalaza I (GLO I), indol–fenoloksidaza – B (IPO–B) ili superoksid dismutaza 2 (SOD 2), maleinska kiselina (ME1), 2. sistemi eritrocitnih antigena (krvnih grupa): P, Chido (Ch), Rodgers (Rg), i 3. faktori komplementarnog sistema: properdinski faktor B (Bf) – proaktivator C3 komponente komplementa, C2 komponenta komplementa, C4 komponenta komplementa.

MHC sadrži genske lokuse koji kontroliraju produkciju: (1) tkivnih antigena (HLA–A, HLA–B, HLA–C); (2) determinatora specifične imunološke reaktivnosti (Ir); (3) faktora interakcije pomiješanih leukocita (HLA–D); (4) antigena vezanih za imunološki odgovor (HLA–DR); (5) nekih komponenti komplementarnog sustava (C2 i C4, te Bf–proaktivator C3); (6)nekih eritrocitnih antigena (P, Chido i Rodgers sistemi).

Drugim riječima, individualnu specifičnost MHC–a (glavnog histokompatibilnog kompleksa) determinira skupina gena, usko povezanih lokusa, odgovornih za sintezu proteinskih molekula, koje prepoznaju limfociti T u imunološkoj reakciji na strane antigene. Te molekule se mogu svrstati u četiri osnovne skupine (klase): (1) supstance koje citotoksični limfociti T mogu identificirati, (2) produkti koje pomoćni limfociti T (tvari heterogenih seroloških svojstava, tkivne distribucije i biohemijske strukture), prepoznaju te (3) neke komponente komplementa i (4) ostale supstance.Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, .Karamehić J. (2002): Transplantacija organa. Printcom, Tuzla.

+ Kodiranje i ekspresija antigena MHC sistema Klasa Kodiranje Ekspresija MHC klasa I (1) peptid-vezujući proteini koji biraju kratke sekvence aminokiselina za antigensko ispoljavanje, kao i (2) molekule koje pomažu procesuiranje antigena (kao što su transporter vezan sa procesuiranjem antigena: TAP i tapazin). Jedan lanac, zvani α, čiji je ligand CD8 receptor— posebno od T ćelija— i inhibicijski receptori NK ćelija MHC klasa II (1) peptid-vezujući proteini i (2) proteini koji pomažu unošenje antigena antigen na peptid-vezujuće proteine MHC klase II (kao što su MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR, i MHC II DP). Dva lanca, zvana α i β, čiji su ligandi CD4 receptori helper T ćelija. MHC klasa III Ostali imuni proteini, van procesuiranje i ispoljavanje kao š su komponente komplementne kaskade (tj., komplementne komponente C2 i C4, komplementni faktor B, citokini imune signalizacije (tj. TNF-α), i proteini toplotnog šoka i bufer ćelije stresova Nekoliko

+ Karakteristike procesuiranja antigena Karakter MHC-I MHC-II Kompozicija ostabilnog peptidno-MHC kompleksa Polimorfni lanac α i β2 mikroglobulina, peptidna veza sa α lancem Polimorfni lanci α i β, obostrana peptidna veza Tipovi antigen prezentirajućih ćelija (APC)Sve ćelije sa jedrom Dendritske ćelije, mononukleusni fagociti, B limfociti, neke endotelske ćelije, epitel timusa T limfociti sa sposobnošću odgovora Citotoksični T limfociti (CD8+) Helper T limfociti(CD4+) Porijeklo antigenskih proteina Citosolnu proteini (pretežno sintetizirani u ćeliji; također mogu ući iz vanćelijske sredine preko fagosomama Proteini koji su prisutni u endosomima ili lizosomima (pretežno potiču iz vanćelijske sredine) Enzimi koji su odgovorni za generiranje peptida Citosolski proteasomi Proteaze iz endosoma i lizosoma (naprimjer, katepsin) Lokacija nošenja peptida na MHC molekuli Endoplazmatski retikulum Specijalizirani mjehurasti odjeljak Molekule koje učestvuju u transportu peptida i njihovog postavljanja na MHC molekuleTransporter koji je u vezi sa procesuiranjem antigena (TAP – transporter associated with antigen processing) DM, nevarijantni lanac

Porijeklo i evolucija diverziteta MHC alela Porijeklo i evolucija diverziteta MHC alela privlače osobitu pozornost, kako u naučno–fundamentalnom, tako i u aplikativnom smislu. Nema pouzdanih egzatnih saznanja o primordijalnom MHC genu. Prema jednoj od više hipoteza, klasa II MHC–a je evoluirala prva, dok je – prema drugima – takvu poziciju imala klasa I, kao rezultat rekombinacije gena sličnim onim za C–domenu imunoglobulina i domenu HSP70 (heat–shock) proteina koja je odgovorna za interakciju peptida. Filogenetske analize ukazuju na određene relacije između klase II MHC –lanca i beta –2–mikroglobulina, kao i između klase II MHC –lanca i klase I –lanca.

Više takvih i sličnih dokaza potvrđuju hipotezu da su predačke MHC molekule imale strukturu sličnu recentnoj klasi II i da je ona bila osnova za evoluciju molekula klase I. Međutim, to još uvijek ne može objasniti molekularnu prirodu izvornog MHC gena. Evidencije prisustva gena iz klasa I, II i III kod nekih amfibija (Xenopus) ukazuju na stalno prisustvo fizičke povezanosti MHC–a vjerovatno tokom proteklih 370 miliona godina ili čak i duže.

Poznato je da su MHC lokusi visoko polimorfni kod ljudi, miša, a i dugih sisara. Heterozigotnost u navedenim kategorijama iznosti 80–90%. Postoje četiri hipoteze koje objašnjavaju takav visok stupanj polimorfizma:

visoka mutaciona rata;

genska konverzija ili interlokusna genetička razmjena;

balansirana selekcija;

frekvencijski–zavisna selekcija.

Distribucija polimorfizama sekvenci gena klase I kod čovjeka i miša je dokaz za četiri koordinirana faktora, koja mogu doprinijeti razumijevanju bogatstva alelnog diverziteta koji karakterizira MHC. To podrazumijeva: stupnjevita evolucijsku kumulaciju spontanih mutacionih supstitucija (nukleotidnih supstitucija ili tačkastih mutacija), ali bez izrazito visoke stope mutacije; negativnu selekciju mutacija nastalih u onim sekvencama molekula klase I koji se vežu za receptore na T–ćelijama ili određuju bitna svojstva antigena;