Periferna tolerancija je druga grana imunske tolerancije, nakon centralne tolerancije. Događa se na imunskoj periferiji (nakon izlaska T- i B-ćelija iz primarnog limfoidnog organa. Njegova glavna svrha je osigurati da samoreaktivne T- i B-ćelije koje su izbjegle centralnu toleranciju ne uzrokuju autoimunu bolest.

Mehanizmi periferne tolerancije uključuju direktno inaktivaciju efektorskih T-ćelija, bilo klonskim deletiranjem, konverzijom u regulatorne T-ćelije (Treg-ove) ili indukcijom klonske anergije. Treg-ovima, koji se takođe stvaraju tokom razvoja T-ćelija, dalje suzbijaju efektorske funkcije konvencijskih limfocita na periferiji. Zavisnost određenog antigena ili od centralne ili periferne tolerancije određuje se njegovom količinom u organizmu. B-ćelija sa perifernom tolerancijom, mnogo su manje proučavani i u velikoj mjeri posredovane ovisnošću B-ćelija o pomoćnim T-ćelijama.

Ignorancija Antigeni, koji su prisutni u uglavnom malom broju, imunski sistem može zanemariti bez ikakvog daljnjeg mehanizma, jer se T-ćelije moraju aktivirati prije migracije u nelimfoidna tkiva. Mehanizmi periferne tolerancije uključuju direktno inaktivaciju efektorskih T- ili klonskih B-ćelija. Specijalizirani mehanizmi koji osiguravaju neprepoznavanje imunskog sistema razvili su se u takozvanim imunoprivilegiranim organima.

Imunoprivilegirani organi Potencijalno samoreaktivne T-ćelije se ne aktiviraju na imunoprivilegiranim mjestima, gdje se antigeni eksprimiraju u područjima koja nisu nadgledana. Naprimjer, to se može dogoditi u testisima. Anatomske barijere mogu odvojiti limfocite od antigena, a primjer je centralni nervni system (krvno-moždana barijera). Neaktivirane T-ćelije nisu prisutne u velikom broju u perifernom tkivu, već ostaju uglavnom u cirkulacijskom i limfoidnom tkivu.

Neki antigeni su u preniskoj koncentraciji da bi izazvali imunski odgovor – potpražna stimulacija dovest će do apoptoze u T-ćeliji. Ta mjesta uključuju mozak, prednju komoru oka, testise i fetus. Ova područja su zaštićena pomoću nekoliko mehanizama: Ekspresija Fas-liganda veže Fas na limfocite koji izazivaju apoptozu, protuupalne citokine (uključujući TGF-beta i interleukin 10) i barijera krvnih tkiva sa tijesnim spojnicama između endotelnih ćelija. U placenti indoleamin 2,3-dioksigenaza (IDO) razgrađuje triptofan, stvarajući mikrookruženje „triptofan u pustinji“ koje inhibira proliferaciju limfocita.

Mehanizmi specifični za antigene Iako se većina samo-reaktivnih T-ćelijskih klonova uklanja iz timusa mehanizmima centralne tolerancije, samoreaktivne I-ćelije niskog afiniteta kontinuirano bježe do imunskoe periferije. Zbog toga postoje dodatni mehanizmi za uklanjanje samoreaktivnih T-ćelija iz repertoara u imunološkoj periferiji.

Klonska delecija i pretvaranje Treg-ova Dendritske ćelije (DC) su glavna ćelijska populacija odgovorna za pokretanje adaptivnog imunološkog odgovora. Međutim, nezreli istosmjerni DC mogu izazvati i toleranciju prema CD4 i CD8. Ti nezreli DC-i dobijaju antigen iz perifernih tkiva (endocitozom apoptotskih ćelija) i prezentiraju ga neaktiviranim T-ćelijama u [limfni sistem| sekundarnim limfoidnim organima]]. Ako T-ćelija prepozna antigen, deletira se ili pretvara u Treg. Nadalje, BTLA+DC su identificirane kao specijalizirana populacija ćelija koje prezentiraju antigen (APC), odgovorna za Treg konverziju. Ipak, sazrevanjem (naprimjer tokom infekcije) DC uglavnom gube tolerogene sposobnosti.

Osim dendritsih ćelija, identificirane su dodatne ćelijske populacije koje mogu inducirati antigenu specifičnu T-ćelijsku toleranciju. To su uglavnom članovi ćelije stromskog limfnog čvora (LNSC). LNSC-ovi su uglavnom podijeljeni u nekoliko potpopulacija na temelju ekspresije gp38 (PDPN) i površinskih markera CD31. Među njima, pokazalo se da samo fibroblastne retikularne ćelije i stromske ćelije limfnog čvora imaju ulogu u perifernoj toleranciji. Obje ove populacije su sposobne inducirati toleranciju CD8 T-ćelija prikazom endogenih antigena na molekulama MHCI, pa čak i CD4 T-ćelijsku toleranciju predstavljanjem peptid-MHCII kompleksa koje su dobili iz DC-a.

Supresija Drugi mehanizam koji štiti tijelo od autoimunih reakcija je suzbijanje Treg-ovih reaktivnih efektivnih T-ćelija. Tregovi se mogu stvoriti ili u timusu tokom negativne selekcije ili u imunskoj periferiji gore opisanim mehanizmima. Oni generirani u timusu nazivaju se prirodnim Treg-ovima (nTreg-ovi), a oni koji nastaju na periferiji nazivaju se inducirani Treg-ovi (iTreg-ovi). Bez obzira na porijeklo, nekada prisutni Treg-ovi koriste nekoliko različitih mehanizama za suzbijanje autoimunih reakcija. Oni uključuju iscrpljivanje IL-2 iz okruženja i izlučivanje tolerogenog citokina IL-10 i TGR.

Inducirana anergija T-ćelije mogu biti napravljene neodgovarajuće na predstavljene antigene ako T-ćelija zahvata molekule MHC na ćeliji koja prezentira antigen (signal 1) bez angažiranja kostimulatornih molekula (signal 2). Kostimulirajuće molekule reguliraju se citokinima u kontekstu akutne upale. Bez protivupalnih citokina, kostimulatorni molekuli neće biti eksprimirani na površini ćelije koja predstavlja antigen i tako će doći do anergije, ako dođe do MHC-TCR interakcije između T-ćelije i APC.

Podijele tolerancije Budući da su mnogi putevi imunosti međusobno ovisni, ne treba ih tolerirati. Naprimjer, tolerirane T-ćelije neće aktivirati autoreaktivne B-ćelije. Bez ove pomoći CD4 T-ćelije, B- ćelije se neće aktivirati.

Također pogledajte Imunotolerancija Imunski sistem

Reference

Vanjaski linkovi

Kategorija: Imunološki sistem Kategorija: Imunologija