Dehidroepiandrosteron (DHEA), poznat i kao androstenolon, prekursor endogenog steridnih hormona, jedan je od najčešćih cirkulirajućih steroida kod ljudi. DHEA se proizvodi u nadbubrežnoj žlijezdi, gonadama i mozgu. Djeluje kao metabolički međuprodukt u biosintezi androgena i estrogena (spolnini steroidi), u spolnim žlijezdama i u raznim drugim tkivima. Međutim, DHEA također ima niz potencijalnih bioloških efekata, koji se vežu za niz jedarnih i površinskih ćelijskih receptora i djeluje kao neurosteroid i modulator receptora neutrotrofnih faktora.William F Ganong MD, 'Review of Medical Physiology', 22nd Ed, McGraw Hill, 2005, p. 362.
U Sjedinjenim Državama, DHEA se prodaje bez recepta, kao dodatak prehrani i lijek pod nazivom prasteron.
Biološke funkcije Kao androgen DHEA i drugi nadbubrežni androgeni poput androstenediona, iako relativno slabi androgeni, odgovorni su za androgene efekte adrenarhe, poput rang rasta stidnih i pazušnih dlaka , odrasli tip mirisa tijela, povećana masnoća kose i kože i pojava blagih bubuljica.
DHEA se lokalno potencira pretvorbom u testosteron i dihidrotestosteron (DHT) u koži i dlakinim folikuluklima. Žene sa sindromom potpune androgene neosjetljivosti (CAIS), koje imaju nefunkcionalni androgeni receptor (AR) i imune su na androgene efekte DHEA i drugih androgena, uopće nemaju ili su samo rijetke / oskudne stidne i aksilarne dlake i dlake na tijelu, demonstrirajući ulogu DHEA i drugih androgena u razvoju dlaka na tijelu i kod adrenarhe i pubarhe.
Kao estrogen U redonim okolnostima, DHEA je slab estrogen. U određenim tkivima i organima, kao što je vagina, može se transformirarti u snažne estrogene kao što je estradiol i na taj način proizvodi estrogene efekte u takvim tkivima.
Kao neurosteroid Kao neurosteroid i neurotropin, DHEA ima važne efekte u centralnom nervnom sistemu.
Biološka aktivnost Hormonska aktivnost Androgeni receptor Iako funkcionira kao endogeni prekursor za snažnije androgene, kao što su testosteron i DHT, utvrđeno je da DHEA ima određeni stepen androgene aktivnosti, pa sama po sebi, deluje kao niskoafinitetni (Ki = 1 μM), slabi delimični agonist i androgeni receptor (AR). Međutim, njegova suštinska aktivnost na receptoru je prilično slaba i zbog toga, zbog konkurencije za vezanje sa potpunim agonistoima, sličnim testosteronu, on se zapravo može ponašati više poput antagonista, ovisno o cirkulirajućem nivou testosterona i dihidrotestosterona (DHT), a time i poput antiandrogena. Međutim, njegov afinitet za receptor je vrlo nizak, zbog čega, u normalnim okolnostima, vjerovatno neće biti od velikog značaja.
Estrogeni receptori Pored afiniteta za androgeni receptor, utvrđeno je da se DHEA takođe veže (i aktivira) na ERα i ERβ estrogeni receptor sa Ki vrijednosti od 1,1 µM, odnosno 0,5 µM i EC50 vrijednosti >1 μM, odnosno 200 nM. Iako je utvrđeno da je djelomični agonist ERα s maksimalnom efikasnošću od 30–70%, koncentracije potrebne za ovaj stupanj aktivacije, čini se malo vjerojatnim da aktivnost DHEA na ovom receptu ima fiziološki značaj. Izuzetno je međutim to da DHEA djeluje kao potpuni agonist Erβ, s maksimalnim odgovorom sličnim ili zapravo nešto većim od onog kod estradiola, a njegova razina u cirkulaciji i lokalnim tkivima u ljudskom tijelu dovoljno je visoka da aktivira receptor u istom stepenu kao onaj zabilježen kod nivoa estradiola u cirkulaciji, pri nešto višim od njihovih maksimalnih, neovulacijskih koncentracija. Kada se kombinira s estradiolom, na nivoima ekvivalentnim nivoima njihovih fizioloških koncentracija, ukupna aktivacija ERβ je udvostručena.
Ostali jedarni receptori DHEA se ne veže ili aktivira progesteron, glukokortikoid ili mineralokortikoidni receptor. Ostali jedarnirni receptorni ciljevi DHEA, osim androgenih i estrogenih receptora uključuju i receptor aktiviran proliferatorom peroksisom (PPARα), PXR i CAR. Međutim, dok je DHEA ligand PPARa i PXR kod glodara, nije i kod ljudi. Pored direktnih interakcija, smatra se da DHEA regulira i nekoliko drugih proteina s posrednim, genomskim mehanizmima, uključujući enzime CYP2C11 i 11β-HSD1 – od kojih je potonji neophodan za biosintezu glukokortikoida, kao što je kortizol i sugerira se da je uključen u antiglukokortikoidni efekat DHEA – i protein-nosač IGFBP1.
Neurosteroidna aktivnost Receptori za neurotransmitere Otkriveno je da DHEA direktno djeluje na nekoliko neurotransmiterskih receptora, uključujući djelovanje kao pozitivni alosterni modulator receptora NMDA, kao negativni alosterni modulator receptora GABAA i kao agonist receptor σ1.
Neurotrofinski receptori U 2011. došlo je do iznenađujućeg otkrića da se DHEA, kao i njegov sulfatni ester, DHEA-S, direktno vežu i aktiviraju TrkA i p75NTR, receptore neurotrofina poput faktor nervnog rasta (NGF) i mozak-neurotrofni faktor (BDNF), s visokim afinitetom. Utvrđeno je da se i DHEA veže na TrkB i TrkC s visokim afinitetom, iako je aktivirao samo TrkC, a ne TrkB. DHEA i DHEA-S vezani su za ove receptore s afinitetima u niskom nanomolskom opsegu (oko 5 nM), koji su, bez obzira na to, bili otprilike dva reda veličine niži u odnosu na visoko snažni neurotrofini polipeptid poput NGF (0,01–0,1 nM).
U svakom slučaju, DHEA i DHEA-S cirkuliraju u potrebnim koncentracijama da aktiviraju ove receptore i stoga su identificirani kao važni endogeni neurotrofni faktori. Otada su označen kao "steroidni mikroneurotropini", zbog njihove male molekule i steroidne prirode u odnosu na njihove polipeptidne neurotrofinske hormone. Nalazi na koje se DHEA veže i snažno aktivira neurotrofinski receptor mogu objasniti pozitivnu povezanost između smanjenog cirkuliranja razine DHEA sa godinama i uzrasnih degenerativnih bolesti.
Proteini povezani sa mikrotubulama 2 Slično kao pregnenolon, njegov sintetski derivat 3β-metoksipregnenolon (MAP-4343) i progesteron, utvrđeno je da se DHEA veže za protein povezan sa mikrotubulama 2 (MAP2) , tačnije podtip MAP2C (Kd=27 μM). Međutim, nejasno je da li DHEA povećava vezanje MAP2 za tubulin, poput pregnenolona.
Ostala aktivnost Inhibitor G6PDH DHEA je nekonkurentni inhibitor glukoza 6-fosfat-dehidtrogenaze: G6PDH (Ki=17 µM; IC50=18,7 µM) i može sniziti nivo nikotinamid-adenin dinukleotid-fosfata i smanjiti proizvodnju slobodnog radikala ovisnog o NADPH. Smatra se da bi ova akcija mogla biti odgovorna za veći dio protivupalnog djelovanja, antihiperplastnog, kemopreventivnog, antihiperlipidemnog, antidijabetskog i antiobetskog djelovanja, kao i određene aktivnosti imunomodulacije djelovanja DHEA (s nekim dostupnim eksperimentalnim dokazima koji podržavaju ovaj pojam). Međutim, također je navedeno da inhibicija aktivnosti G6PDH putem DHEA in vivo „nije primećena i da su potrebne koncentracije kojima DHEA inhibira G6PDH in vitro vrlo visoke, što čini nesigurnim mogući doprinos inhibicije G6PDH efektima DHEA.
Kancer Dodaci DHEA promovirani su zbog njihovih svojstava prevencije raka, ali ne postoje naučni dokazi koji bi podržali ove tvrdnje.
Razno Utvrđeno je da DHEA kompetitivno inhibira TRPV1. Biosinteza thumb| 450px |right|Sveobuhvatni pregled steroidogeneze, prikazuje DHEA lijevo među androgenima DHEA se proizvodi u zona reticularis kore nadbubrežne žlijezde pod kontrolom adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i gonadama, pod kontrolom gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH). Također se proizvodi i u mozgu. DHEA se sintetzira iz holesterola putem enzima enzim cijepanja bočnog lanca holesterola (CYP11A1; P450scc) i 17α-hidroksilaza / 17,20-liaza (CYP17A1), sa pregnenolonom i 17α-hidroksipregnenolonom kao intermedijarima. Dobija se uglavnom iz kore nadbubrežne žlijezde, s tim da se samo 10 % luči iz gonada. Otprilike 50 do 70% cirkuliranog DHEA potiče od odsumporavanja DHEA-S u perifernim tkivima. DHEA-S sam potiče gotovo isključivo iz kore nadbubrežne žlijezde, pri čemu se kod žena luči 95 do 100% iz kore nadbubrežne žlijezde.
Povećanje endogene proizvodnje Poznato je da redovno vježbanje povećava proizvodnju DHEA u tijelu. Kod primata, također se pokazalo da ograničenje kalorija povećava DHEA. . Neki teoretiziraju da je povećanje endogenog DHEA uzrokovano ograničenjem kalorija djelomično odgovorno za duži životni vijek povezan s ograničenjem kalorija.. Some theorize that the increase in endogenous DHEA brought about by calorie restriction is partially responsible for the longer life expectancy known to be associated with calorie restriction..
Katalpol i kombinacija acetil-karnitina i propionil-karnitina u omjeru 1: 1 također poboljšavaju endogenu proizvodnju i oslobađanje DHEA zbog direktne holinergičke stimulacije oslobađanja CRH i povećanja ekspresije IGF-1.
Distribucija U krvotoku, DHEA je uglavnom vezan za albumin, a mala količina vezana za globulin koji veže spolni hormon (SHBG). Mali ostatak DHEA koji nije povezan s albuminom ili SHBG-om je nevezan i slobodan u cirkulaciji.
U centralnom nervnom sistemu, DHEA lahko prelazi krvno-moždanu barijeru.
Metabolizam DHEA se transformira u DHEA-S pomoću sulfacije na položaju C3β, pomoću enzima sulfotransferaza SULT2A1 i u manjoj mjeri SULT1E1. To se prirodno događa u kori nadbubrežne žlijezde i tokom metabolizma prvog prolaza u jetri i crijevima kada se DHEA daje endogeno, oralno. Razine DHEA-S u cirkulaciji približno su 250 do 300 puta veće od DHEA. DHEA-S se zauzvrat, u perifernim tkivima, može pretvoriti u DHEA, putem enzima steroid-sulfataza (STS).
Terminalni poluživot DHEA je kratak i traje samo 15 do 30 minuta. Nasuprot tome, terminalni poluživot DHEA-S je daleko duži, od 7 do 10 sati. Kako se DHEA-S može pretvoriti natrag u DHEA, služi kao cirkulirajući rezervoar za DHEA, produžujući time trajanje djelovanja DHEA.
Metaboliti iz DHEA uključuju DHEA-S, 7α-hidroksi-DHEA, 7β-hidroksi-DHEA, 7-keto-DHEA, 7α-hidroksiepiandrosteron i 7β-hidroksiepijandrosteron, kao i androstenediol i androstenedion.
Trudnoća Tokom trudnoće, DHEA-S se metabolizira u sulfate 16α-hidroksi-DHEA i 15α-hidroksi-DHEA, a u fetusnoj jetri kao intermedijer u proizvodnji estrogena estriola i estetrola.
Razine Prije puberteta, razine DHEA i DHEA-S povišene u diferencirajućpj zona reticularis u kori nedbubrežne žlijezde. Vršni nivoi DHEA i DHEA-S opažaju se oko 20. života, što je praćeno padom ovisnim o dobi tokom cijelog života i na kraju se vraća na pretpubertetske koncentracije. Razine DHEA u plazmi kod odraslih muškaraca su 10 do 25 nM, u žena u premenopauzi su od 5 do 30 nM, a u žena u postmenopauzi od 2 do 20 nM. Suprotno tome, nivoi DHEA-S su za red veličina veći na 1-10 µM. Kod muškaraca i žena u dobi od 60 do 80 godina, nivoi DHEA i DHEA-S opadaju na niži nanomolarni i mikromolarni raspon.
Razine DHEA nivoi su sljedeće:https://www.questdiagnostics.com/hcp/intguide/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDFs/DHEA.pdf Odrasli muškarci: 180–1250 ng/dL Odrasle žene: 130–980 ng/dL Trudnice: 135–810 ng/dL Prepubertetska djeca (<1 godina): 26–585 ng/dL Prepubertetska djeca (1-5 godina): 9–68 ng/dL Prepubertetska djeca (6–12 godina): 11–186 ng/dL Adolescenti (Tanner II – III): 25–300 ng/dL Djevojke u adolescenciji (Tanner II – III): 69–605 ng/dL Adolescenti (Tanner IV – V): 100–400 ng/dL Adolescentne djevojke (Tanner IV – V): 165–690 ng/dL
Mjerenje Kako je gotovo sva DHEA izvedena iz nadbubrežne žlijezde, mjerenja krvnog DHEA-S / DHEA korisna su za otkrivanje povećane aktivnosti nadbubrežne žlijezde, kao što je vidljivo u karcinomu nadbubrežne žlijezde ili hiperplaziji, uključujući određene oblike prirođene hiperplazije nadbubrežne žlijezde. Žene sa sindromom policističnih jajnika imaju povišen nivo DHEA-S.
Hemija