Sindrom neosjetljivosti na androgen (AIS) je interseksno stanje s procijenjenom prevalencijom od oko 1: 20.000-64.000 u XY (hromosomski muškarac) porođaja, što rezultira djelomičnom ili potpunom nesposobnošću ćelija da odgovori na androgene.
Neodgovaranje ćelije na prisustvo androgenih hormona može oštetiti ili spriječiti maskulinizaciju muških genitalija fetusa u razvoju, kao i narušiti ili spriječiti razvoj muških sekundarne spolnih karakteristika u pubertetu, ali ne utiču značajno na razvoj ženskih genitalija ili spola. Kao takva, neosjetljivost na androgene je klinički značajna samo kada se javlja kod genetičkih muškaraca (tj. osoba sa Y-hromosom, ili tačnije, gena SRY). Klinički fenotipovi kod ovih osoba kreću se od tipskog muškog habitusa s blagim spermatogeni defektom ili smanjenim sekundarnim terminalnim dlakama, do punog ženskog habitusa, uprkos prisustvu Y-hromosoma.Affaitati F [Affaitat]. De hermaphroditis. Venet. 1549. ref name="1999 ahmed 80"></ref>
AIS je podijeljen u tri kategorije koje se razlikuju prema stupnju maskulinizacije genitalija: sindrom potpune neosjetljivosti na androgen (CAIS) je naznačen kada su vanjske genitalije tipski ženske; sindrom blage neosjetljivosti na androgen (MAIS) je indiciran kada su vanjske genitalije tipski muške, a sindrom djelimične neosjetljivosti na androgen (PAIS) je označen djelimično, ali ne u potpunosti, maskuliniziranim vanjskim genitalijama. Sindrom neosjetljivosti na androgen najveći je pojedinačni entitet koji dovodi do 46, XY podmaskuliniziranih genitalija.
Upravljanje AIS-om je ograničeno na simptomatsko liječenje; još uvijek nije dostupan metod za ispravljanje izmijenjenih proteinskih receptora androgena proizvedenih mutacijama gena AR. Područja upravljanja uključuju pristupe kao što sudodjeljivanje spola, genitoplastika, gonadektomija, kako bi se smanjio rizik od tumora zametnih ćelija, hormonska nadomjesna terapija, genetička konsultacija i psihološko savjetovanje.
Genetika
Ljudski androgeni receptor (AR) je protein kodiran genim koji se nalazi na proksimalnom dijelu dugog kraka X hromosoma (lokus Xq11-Xq12). Regija koja kodira protein sastoji se od približno 2.757 nukleotida (919 kodona) u rasponu od osam egzona, označenih 1-8 ili AH. Introni variraju u veličini između 0,7 i 26 kb. Kao i drugi jedarni receptori, protein AR sastoji se od nekoliko funkcijskih domena: transakktivacijski domen (koji se naziva i domenom regulacije transkripcije ili amino/NH2-terminalni domen, DNK-vezani domen]], zglobna regija i domen koji veže steroide (takođe zvani domen karboksilni terminalnno vezanog liganda). Transaktivacijski domen kodiran je egzonom 1 i čini više od polovine AR proteina. Egzoni 2 i 3 kodiraju domen koja veže DNK, dok 5' dio egzona 4 kodira zglobnu regiju. Ostatak egzona 4 do 8 kodiraju ligand-vezani domen.
AR mutacije Od 2010. godine, više od 400 AR mutacija prijavljeno je u bazi podataka mutacija AR , a njihov broj i dalje raste. Nasljeđivanje je obično majčinsko i slijedi X-vezano recesivno nasljeđivanje; osobe sa kariotipom 46 , XY uvijek ispoljavaju mutirani gen, jer imaju samo jedan hromosom X, dok je 46, XX nositelj minimalno pogođen. Otprilike 30% mutacija AR je spontani rezultat i ne nasljeđuje se. Takve mutacije de novo su posljedica mutacija zametnih ćelija ili mozaicizma zametnih ćelija u gonadama jednog od roditelja ili mutacije u oplođenom jajetu. U jednoj studiji, dogodile su se tri od osam de novo mutacija u postzigotnoj fazi, što je dovelo do procjene da do jedne trećine mutacija 'de novo' rezultira somatskim mozaicizmom. Nije svaka mutacija gena AR rezultirala neosjetljivošću na androgene; jedna određena mutacija javlja se u 8 do 14% genetičkih muškaraca, i smatra se da nepovoljno utječe na samo mali broj jedinki kada su prisutni drugi genetički faktori.
Ostali uzroci Neke osobe sa CAIS ili PAIS nemaju nikakve mutacije AR, uprkos kliničkim, hormonskim i histološkim karakteristikama dovoljnim da opravdaju AIS dijagnozu; do 5% žena s CAIS-om nema mutaciju AR, kao ni između 27 i 72% osoba sa PAIS-om.
U jednog pacijenta osnovni uzrok pretpostavljenog PAIS-a bio je mutirani protein steroidogeni faktor-1 (SF-1). U drugog pacijenta sa CAIS bio je rezultat deficita u prenošenju transaktivacijskog signala iz N-krajevog regiona receptora androgena u bazni mehanizam za ćelijsku transkripciju. A koaktivator protein u interakciji s aktivacijskom funkcijom 1 (AF-1) transaktivira domenom androgenih receptora može imati nedostatak kod ovog pacijenta. Prekid signala nije se mogao ispraviti dodavanjem bilo koaktivatora koji su bili poznati u to vrijeme, niti je karakteriziran odsutni proteinski koaktivator, zbog čega su neki na terenu ostali neuvjereni da bi mutirani koaktivator objasnio mehanizam rezistencije na androgen u CAIS ili PA pacijenata s IS tipskim genom AR.
Kariotip XY Ovisno o mutaciji, osoba s kariotipom 46, XY i AIS može imati muški (MAIS) ili ženski (CAIS) fenotip, ili može imati genitalije koje su samo djelimično maskulinizirane (PAIS). Gonade su testisi bez obzira na fenotip zbog utjecaja hromosoma Y. Žena sa 46, XY, dakle, nema jajnike ili maternicu, i ne može doprinijeti začeću zigota niti trudnoći.
Objavljeno je nekoliko studija slučaja plodnih muškaraca 46, XY s AIS-om, iako se smatra da je ova grupa manjina. Pored toga, neki neplodni muškarci s MAIS-om sposobni su da oplode nakon povećanja broja spermatozoida, upotrebom dodatnog testosterona. Genetički muškarac kojeg je začeo muškarac s AIS-om ne bi primio očev hromosom X, pa ne bi naslijedilo niti nosio gen za sindrom. Genetička žena zamišljena na takav način primila bi X hromosom svog oca, pa bi postala nositeljica.
Kariotip XX Genetičke žene (kariotip 46, XX) imaju dva X hromosoma, dakle imaju dva gena AR. Mutacija jednog (ali ne oba) rezultira minimalno pogođenim, plodnom nositeljicom. Primijećeno je da neke imaju malo smanjenu tijelesnu dlakavost, odgođeni pubertet i / ili visok rast, vjerojatno zbog iskrivljene X-inaktivacije. Žena nositeljica će proslijediti pogođeni gen AR svojoj djeci u 50% slučajeva. Ako je pogođeno dijete genetička ženicaa, i ona će biti nositelj. Pogođeno 46, XY dijete imat će AIS.
Genetička žena s mutacijama oba gena AR, teorijski bi mogla proizaći iz parenja plodnog muškarca s AIS-om i žene nositeljice gena, ili iz de novo mutacije. Međutim, s obzirom na nedostatak plodnih AIS muškaraca i nisku učestalost mutacije AR, šanse za ovu pojavu su male. Fenotip takve osobe stvar je nagađanja; od 2010. godine nije objavljen nijedan takav dokumentiran slučaj.
Patofiziologija 280px| thumb | Normalna funkcija receptora androgena: Testosteron (T) ulazi u ćeliju i, ako je prisutna 5-alfa-reduktaza, pretvara se u dihidroteston (DHT). Nakon vezanja steroida, androgeni receptor (AR) prolazi kroz konformacijsku promjenu i oslobađa proteine toplotnog šoka (hsps). Fosforilacija (P) javlja se prije ili poslije vezanja steroida. AR se translocira u jedro, gdje dolazi do dimerizacije, vezanja DNK i regrutacije koaktivatora. Ciljni geni se transkribiraju (iRNK) i translatiraju u protein
Androgeni i njihov receptor
Efekti koje androgeni imaju na ljudsko tijelo (dječačka virilizacija, maskulinizacija, anabolizam, itd.) Nisu postignuti samim androgenima, već su prije toga rezultat androgena vezanih za androgene receptore; androgeni receptor posreduje u efektima androgena u ljudskom tijelu Isto tako, sam androgeni receptor je uglavnom neaktivan u ćeliji dok ne dođe do vezanja androgena.
Sljedeća serija koraka ilustrira kako androgeni i androgeni receptori djeluju zajedno kako bi proizveli androgene efekte:
Dijagnoza Fenotipovi koji su rezultat neosjetljivosti na androgene nisu jedinstveni za AIS, pa dijagnoza AIS zahtijeva temeljito isključivanje drugih uzroka. Klinički nalazi indikativni za djelimična ili potpuna regresija mullersovskih struktura, bilateralni nedisplazijski testisi i oštećena spermatogeneza i / ili virilizacija. Laboratorijski nalazi uključuju kariotip i tipski ili povišeni postpubertetski nivo testosterona, luteinizirajućeg hormona i estradiola. Aktivnost vezanja androgena u fibroblastima genitalne kože obično je umanjena, iako su postojali i izuzeci. Konverzija testosterona u dihidrotestosteron može biti oštećena. Dijagnoza AIS je potvrđena ako je androgeni receptor otkriven sekvenciranjem gena i otkrivena mutaciju, iako neće svi pojedinci s AIS-om (posebno PAIS) imati mutaciju AR.
Svaki od tri tipa AIS-a (potpuni, djelimični i blagi) ima različitu listu diferencijalne dijagnoze koju treba uzeti u obzir. Ovisno o obliku AIS-a na koji se sumnja, diferencijalna lista može uključivati: Hromosomske anomalije: Klinefelterov sindrom (kariotip 47, XXY) Turnerov sindrom (kariotip Each 45, XO) Mješovita gonadna dysgeneza (kariotip 45,XO/46,XY ) Tetragametski himerizam (kariotip 46,XX/46,XY) Androgena biosintetska disfunkcija u osoba 46,XY: Mutacije receptora luteinizirajućeg hormona (LH) Smith–Lemli–Opitzov sindrom (združen sa intelektualnim poteškoćama) Lipoidna kongenitalna nadbubrežna hiperplazija Nedostatak 3β-hidroksisteroid-dehidrogenaze 2 Nedostatak 17α-hidroksilaze Nedostatak 17,20 liaze Nedostatak 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze Nedostatak 5α-reduktaze Višak androgena kod osoba 46, XX: Nedostatak 21-hidroksilaze Nedostatak 3β-hidroksisteroidne dehidrogenaze 2 Nedostatak oksidoreduktaze citohroma P450 (poremećaj kod majke uzrokuje 46, XX virilizacija fetusa) Nedostatak 11β-hidroksilaze Nedostatak aromataze Mutacije glukokortikoidnih receptora Virilizirajući tumor majke (npr. luteom) Povećana izloženost androgenu u maternici, nije drugačije naznačeno (npr. androgeni lijekovi) Razvojni Mayer–Rokitansky–Küster–Hauserov sindrom (kariotip 46,XX) Swyerov sindrom (kariotip 46,XY) Gonadna disgeneza XX (kariotip 46,XX) Ageneza ili hipoplazija Leydigovih ćelija , ako nije drugačije naznačeno (kariotip 46,XY) Sindrom odsutnog (nestajućeg) testisa Ovotestisni DSD Testisni DSD (npr. reverzija spola 46,XX) Teratogeni uzroci (npr. estrogeni, antiestrogeni) Ostali uzroci: Frasierov sindrom (sa progresivnom glomerulopatijom) Denys–Drashov sindrom (sa nefropatijom i Wilmsov tumor) WAGR sindrom (sa Wilmsovim tumorom i aniridijom) McKusick–Kaufmanov sindrom (sa postosovinskom polidaktilijom) Dužičasti sindrom (sa patuljastošću) Aarskog–Scottov sindrom (sa anomalijama lica ) Šaka-stopalo-genitalni sindrom (sa malformacijama udova) Sindrom poplitealnog pterigija (povezan s opsežnim mrežama iza koljena) Kallmannov sindrom (često s anosmijom) Hipospadije nije drugačije naznačeno Kriptorhizam nije drugačije naznačeno Vaginska atrezija nije drugačije naznačeno
Klasifikacija thumb|300px|Žene sa AIS i srodnim poremećajima spolnog razvoja/stanja interseksa
Na osnovu fenotipa, AIS se deli na tri klase: potpuni sindrom neosjetljivosti na androgene (CAIS), sindrom djelimične androgene neosjetljivosti (PAIS) i sindrom blage androgene neosjetljivosti (MAIS). Dopunski sistem fenotipskog ocjenjivanja koji koristi sedam klasa umjesto uobičajene tri, predložili su pedijatar endokrinolog Charmian A. Quigley i sur. Prvih šest stepeni skale, od 1 do 6, razlikuju se prema stepenu maskulinizacije genitalija; stupanj 1 je naznačen kada su vanjske genitalije potpuno maskulinizirane, a stupanj 6 kada su vanjske genitalije potpuno feminizirane; stupnjevi 2 do 5 kvantificiraju četiri stupnja opadajuće maskulinizacije genitalija koje leže između pomenutih. Stepen 7 se ne razlikuje stepena 6 do puberteta, a nakon toga se razlikuje prisustvom sekundarnih terminalnih dlaka; stupanj 6 je naznačen kada je prisutna sekundarna terminalna dlaka, dok je stupanj 7 naznačen kada je nema.Quigleyeva skala može se koristiti zajedno s tri uobičajena stepena AIS i pruža dodatne informacije u vezi sa stupnjem genitalne maskulinizacije, a posebno je korisna kada je dijagnoza PAIS.
Epidemiologija