KLK3

Prostatno-specifični antigen (PSA), znan i kao gama-seminoprotein ili kalikrein-3 (KLK3), P-30 antigen, je glikoproteinski enzim koj je kod ljudi kodiran genom KLK3. PSA je član porodice kalikreinu srodnih peptidaza, a luče ga epitelne ćelije prostatne žlijezde.

PSA se proizvodi za ejakulat, gdje razrjeđuje sjeme u sjemenskom ugrušku i omogućava spermatozoidima da slobodno plivaju. Također se vjeruje da je od ključne važnosti za rastvaranje cerviksne sluzi, omogućavajući ulazak sperme u maternicu.

U malim količinama, PSA je prisutan u serumu muškaraca sa zdravim prostatama, ali je često povišen u kod oboljelih od karcinoma ili drugih poremećaja prostate. PSA nije jedinstveni pokazatelj karcinoma prostate, ali također može otkriti prostatitis ili benignu hiperplaziju prostate.

Medicinska upotreba

Rak prostate

Skrining

Smjernice za kliničku praksu za skrining raka prostate variraju i kontroverzne su, dijelom i zbog nesigurnosti da li su koristi od skrininga na kraju veće od rizika od predoziranja i pretjeranog liječenja.

Nivoi PSA između četiri i 10ng/mL (nanogram/mililitar) smatraju se sumnjivim i treba razmotriti potvrđivanje abnormalnog PSA ponovljenim testom. Ako je naznačeno, vrši se biopsija prostate kako bi se dobio uzorak tkiva za histopatološku analizu.

Iako testiranje PSA može pomoći jednom od 1.000 slučajeva da izbjegne smrt zbog raka prostate, 4-5. od 1.000 bi umrlo od raka prostate nakon 10 godina, čak i uz skrining. To znači da skrining PSA može smanjiti smrtnost od raka prostate i do 25%. Očekivana šteta uključuje anksioznost za 100 – 120 osoba koje su primile lažno pozitivne rezultate, biopsijsku bol i druge komplikacije od biopsije zbog lažno pozitivnih testova.

Primjena a skrining testova za PSA je takođe kontroverzna zbog sumnjive tačnosti testa. Skrining može dati abnormalne rezultate čak i kada muškarac nema rak (poznat kao lažno pozitivni rezultat) ili normalne rezultate čak i kada muškarac ima rak (poznato kao lažno negativni rezultat). Lažno pozitivni rezultati ispitivanja mogu izazvati konfuziju i anksioznost kod muškaraca, a mogu dovesti i do nepotrebne biopsije prostate, postupka koji uzrokuje rizik od bola, infekcije i krvarenja. Lažno negativni rezultati mogu muškarcima dati lažni osjećaj sigurnosti iako zapravo mogu imati rak.

Budući da pacijenti doživljavaju očekivanu štetu u odnosu na rizik od smrti kao minimalnu, muškarci za koje se utvrdi da imaju rak prostate obično (do 90% slučajeva) odaberu liječenje.

Stratifikacija i stepenovanje rizika

Muškarci s rakom prostate mogu se okarakterizirati kao nisko-, srednje- ili visoko rizični za postojanje /razvoj metastatske bolesti ili umiranje od raka prostate. Razina PSA jedna je od tri varijable na kojima se temelji stratifikacija; ostali su stepen karcinoma prostate (Gleasonov sistem ocjenjivanja) i stadij karcinoma, na osnovu fizičkog pregleda i slikovnih studija. D'Amicovi kriteriji za svaku kategoriju rizika su sljedeći: Niski rizik: PSA <10, Gleasonova ocjena ≤ 6, I klinička faza ≤ T2a Srednji rizik: PSA 10-20, Gleasonova ocjena 7, II klinička faza T2b / c Visok rizik: PSA >20, Gleasonova ocjena ≥ 8, III klinička faza ≥ T3.

S obzirom na relativnu jednostavnost D'Amicovih kriterija iz 1998. (gore), postoje ili su predloženi drugi prediktivni modeli stepenovanja rizika, zasnovani na konstrukcijama matematičke vjerovatnoće, kako bi se omogućilo bolje podudaranje odluka o liječenju sa karakteristikama bolesti. Provode se studije o ugradnji multiparametarskih MRI rezultata snimanja u nomogram, koji se oslanjaju na PSA, Gleasonov stepen i stadij tumora.

Posttretmanski monitoring

Razine PSA prate se povremeno (npr. Svakih 6–36 mjeseci) nakon liječenja karcinoma prostate – češće kod pacijenata s rizičnim bolestima, rjeđe kod pacijenata s bolestima nižeg rizika. Ako je hirurška terapija (tj. radikalna prostatektomija) uspješna u uklanjanju svih tkiva prostate (i raka prostate), PSA postaje neotkriven u roku od nekoliko sedmica. Kasniji porast nivoa PSA iznad 0,2 ng/mL Nakon zračenja karcinoma prostate bilo koje vrste, neki nivoi PSA mogu se otkriti, čak i kada se liječenje na kraju pokaže uspješnim. To otežava tumačenje odnosa između nivoa PSA i recidiva / trajnosti karcinoma prostate nakon terapije zračenjem. Razine PSA mogu se nastaviti smanjivati nekoliko godina nakon terapije zračenjem. Najniži nivo naziva se nadir PSA. Kasnije povećanje nivoa PSA za 2,0ng/mL iznad toga je prihvaćena definicija recidiva raka prostate nakon terapije zračenjem.

Ako se rekurentni rak prostate otkrije porastom nivoa PSA nakon kurativnog liječenja, to se naziva "biohemijski recidiv". Vjerovatnoća razvoja rekurentnog karcinoma prostate nakon kurativnog liječenja povezana je s preoperativnim varijablama opisanim u prethodnom odjeljku (nivo PSA i stepen / stadij karcinoma). Najmanje je vjerovatno da će se karcinomi niskog rizika ponoviti, ali je ujedno i najmanje vjerovatno da će im trebati liječenje.

Histologija

PSA se proizvodi u epitelnim ćelijama prostate, a može se nalaziti u uzorcima biopsije ili drugim histološkim uzorcima pomoću imunohistohemijskih analiza. Poremećaj ovog epitela, naprimjer kod upale ili benigne hiperplazije prostate, može dovesti do određene difuzije antigena u tkivo oko epitela i uzrok je povišenih nivoa PSA u krvi u ovim stanjima.

Još važnije, PSA ostaje prisutan u ćelijama prostate nakon što postanu maligne. Ćelije karcinoma prostate obično imaju promjenljivo ili slabo obojenje za PSA zbog poremećaja njihovog normalnog funkcioniranja. Dakle, pojedinačne ćelije raka prostate proizvode manje PSA od zdravih ćelija; povišeni nivoi u serumu u bolesnika s rakom prostate posljedica su znatno povećanog broja takvih ćelija, a ne njihove individualne aktivnosti. Međutim, u većini slučajeva karcinoma prostate, ćelije ostaju pozitivne na antigen, što se može koristiti za identifikaciju metastaza. Budući da neki visokokvalitetni karcinomi prostate mogu biti u potpunosti negativni na PSA, histološka analiza za identifikaciju takvih slučajeva obično koristi PSA u kombinaciji s drugim antitijelima, kao što su prostatska kiselina fosfataza (PSAP) i CD57.

Mehanizam djelovanja Fiziološka funkcija KLK3 je rastvaranje koaguluma, gela za hvatanje sperme koji se sastoji od semenogelina i fibronektina. Njegovo proteolitsko djelovanje učinkovito je ukapljivanje koaguluma kako bi se spermatozoidi mogli osloboditi. Djelatnost PSA je dobro regulirana. U prostati je prisutan kao neaktivni pro-oblik koji se aktivira djelovanjem KLK2, druge peptidaze povezane sa kalikreinom. U prostati su koncentracije cinkovih iona deset puta veće nego u drugim tjelesnim tečnostima. Ini cinka imaju snažan inhibitorni efekat na aktivnost PSA i na aktivnost KLK2, tako da je PSA potpuno neaktivan.

Dalja regulacija postiže se varijacijama pH. Iako se njegova aktivnost povećava višim pH, povećava se i inhibitorni učinak cinka. PH sjemena je slabo alkalan, a koncentracije cinka visoke. Tokom ejakulacija, sjeme je izloženo kiselom pH u vagini, zbog prisustva mliječne kiseline. U plodnih parova, konačni pH vagine nakon koitusa približava se do nivoa 6-7, što se dobro poklapa sa smanjenom inhibicijom cinka u PSA. Na ovim nivoima pH, smanjenoj aktivnosti PSA suprotstavlja se smanjenje inhibicije cinka. Dakle, koagulum se polahko razrjeđuje, oslobađajući spermu na dobro reguliran način.

Biohemija Specifični antigen za prostatu (PSA, poznat i kao kalikrein III, seminin, semenogelaza, γ-seminoprotein i P-30 antigen) je 34-kD-ski glikoprotein kojeg proizvodi gotovo isključivo prostata. To je serin-proteaza (EC 3.4.21.77) enzim, čiji se gen kod ljudi nalazi na hromosomu 19 (19q13).

Serumski nivoi

PSA je normalno prisutan u krvi na vrlo niskim nivoima. Referentni opseg manji od 4ng/ ml, za prvi komercijalni PSA test, Hybritech Tandem-R PSA test objavljen je u februaru 1986. godine, a zasnovan je na studiji koja je pronašla 99% od 472 očigledno zdravih muškaraca da su imali ukupni nivo PSA ispod 4ng/ml.

Povećani nivo PSA može sugerirati prisustvo karcinoma prostate. Međutim, rak prostate može biti prisutan i u potpunom odsustvu povišenog nivoa PSA, a u tom slučaju bi rezultat testa bio lažno negativan.

Izvješteno je da pretilost smanjuje nivo PSA u serumu. Odgođeno rano otkrivanje može djelimično objasniti lošije ishode kod gojaznih muškaraca s ranim rakom prostate. Nakon tretmana, viši BMI također korelira sa većim rizikom od recidiva.

Razine PSA mogu se povećati i prostatitisom, iritacijom, benignom hiperplazijom prostate (BPH) i nedavnom ejakulacijom, proizvodeći lažno pozitivan rezultat. Digitalni rektumski pregled (DRE) prikazan je u nekoliko studija da bi se povećao PSA. Međutim, učinak je klinički beznačajan, jer DRE uzrokuje najznačajnija povećanja kod pacijenata s razinama PSA koje su već povišene preko 4,0 ng/ml.

"Normalni" referentni rasponi za specifični antigen prostate povećavaju se s godinama, kao i uobičajeni rasponi karcinoma, prema donjoj tabeli.

Dob 40 – 49 50 – 59 60 – 69 70 – 79 godina Kancer Nema kancera Kancer Nema kancera Kancer Nema kancera Kancer Nema kancera 5. percentil 0.4 0,3 1,2 0,3 1,7 0,3 2,3 0,4 ng/mL ili µg/L 95. percentilNeafroamerikanci 163,0 1,2 – 2,9 372,5 2,07 – 4,7 253,2 2,8 – 7,2 613,2 4,0 – 9,0 95. percentilAfroamerikanci 2,4 – 2,7 4,4 – 6,5 6,7 – 11 7,7 – 13

Brzina povećanja PSA

Uprkos ranijim nalazima, nedavna istraživanja sugeriraju da je stopa povećanja PSA (npr.> 0,35ng/ml/god, "brzina PSA") nije specifičniji marker za rak prostate od razine PSA u serumu.

Međutim, stopa porasta PSA može imati vrijednost u prognozi karcinoma prostate. Muškarci s rakom prostate čiji se nivo PSA povećao za više od 2,0ng po mililitru tokom godine prije dijagnoze raka prostate, ima veći rizik od smrti od raka prostate uprkos radikalnoj prostatektomiji. Utvrđeno je da je brzina povećanja PSA (PSAV) korisnija od vremena udvostručavanja PSA (PSA DT) za pomoć u identificiranju muškaraca sa životnom opasnom bolešću prije početka liječenja.

Muškarci za koje se zna da imaju rizik od karcinoma prostate i koji odluče procijeniti vrijednosti PSA u zavisnosti od dobi (tj. godina), mogu odabrati da koriste semilogaritamske površine. Eksponencijalni rast vrijednosti PSA pojavljuje se kao ravna linija(Archived by WebCite® at ) na polulogaritamskoj pplohu, tako da nova vrijednost PSA znatno iznad ravne linije signalizira prelazak na novu i znatno veću stopu rasta, tj. veću brzinu portasta PSA .

Slobodni PSA

Većina PSA u krvi vezana je za serumske proteine. Mala količina nije vezana za proteine i naziva se „slobodni PSA“. U muškaraca s rakom prostate smanjen je omjer slobodnog (nevezanog) PSA i ukupnog PSA. Rizik od karcinoma raste ako je omjer slobodnog i ukupnog manji od 25%. (pogledajte grafikon desno.) Što je niži omjer, to je veća vjerovatnoća raka prostate. Čini se da je mjerenje odnosa slobodnog i ukupnog PSA posebno obećavajuće za uklanjanje nepotrebnih biopsija kod muškaraca s nivoom PSA između 4 i 10ng/ml. Međutim, i ukupni i slobodni PSA povećavaju se odmah nakon ejakulacija, vraćajući se polahko na početni nivo u roku od 24 sata.

Neaktivni PSA

PSA test do 1994. nije uspio razlikovati rak prostate od benigne hiperplazije prostate (BPH), a komercijalni kompleti za analizu PSA nisu dali tačne vrijednosti PSA. Tako se uvođenjem odnosa slobodnog i ukupnog PSA poboljšala pouzdanost testa. Mjerenje aktivnosti enzima moglo bi dodati omjeru slobodnog i ukupnog PSA i dodatno poboljšati dijagnostičku vrijednost testa. Pokazano je da proteolitski aktivni PSA ima anti-angiogeni efekt a određene neaktivne podformer mogu biti povezane sa rakom prostate, kao što pokazuje MAb 5D3D11, antitielo koje je u stanju da detektuje obilno zastupljene oblike u serumu pacijenata sa rakom.

Prisustvo neaktivnih oblika enzima PSA je još jedan potencijalni pokazatelj bolesti.

Kompleksni PSA